Cu/Pd催化炔烃的三组分还原偶联反应

炔烃作为一种易得且用途多样的中间体，已广泛应用于有机合成中。炔烃能参与多种反应，其中最常见的是末端炔烃的C-H官能化，包括与其中一个π键加成以及与两个π键的双重加成。然而，两个π键的差异性转化仍不常见。仅Buchwald课题组发展了首例差异性氢官能化反应，并将其应用于炔烃的还原氢胺化（Example 1）。最近，Mankad课题组报道了炔烃经加氢酰化，随后还原成酮的方法（Example 2）。近日，美国华盛顿大学Gojko Lalic课题组报道了一种硼氢化与氢化芳基化结合的端炔差异二氢官能化方法（Scheme 1b）。该反应在铜/钯的协同催化作用下，使得末端炔烃、芳基卤化物和频哪醇硼烷发生还原性偶联以形成苄基烷基硼酸酯。相关文章发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b02372）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

受到Sadighi课题组报道的烯基Bpin进行氢铜化以形成异双金属配合物（Organometallics 2006, 25, 2405），以及氢化铜配合物催化炔烃的加氢官能化的启发，作者试图将上述两种反应结合以开发出炔烃的差异二氢官能化方法（Scheme 2）。作者推测，炔烃经铜催化的硼氢化以及烯基硼酸酯（III）的氢铜化能形成异双金属中间体IV。在钯催化作用下，异双金属中间体（IV）与芳基溴化物（II）进行交叉偶联，即可实现炔烃的差异二氢官能化。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为验证上述推测，作者以5-苯基-1-戊炔1、4-溴茴香醚2为原料，以频哪醇硼烷作为偶联配偶体，以IPrCuOt-Bu和各种金属钯为催化剂对反应条件进行探索（Table 1）。经过对催化剂的种类及用量、配体、碱、浓度等条件的筛选，作者发现，以IPrCuOt-Bu和Pd₂dba₃为预催化剂、Xphos为配体、KOt-Bu为碱时，在频哪醇硼烷存在下，1和2在甲苯中于45 ℃下反应能以86%的收率得到目标二氢化官能化产物3。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

确定最优反应条件后，作者考察了芳基溴化物的适用范围（Table 2）。富电子和缺电子的芳基溴化物（3-18）都是合适的偶联配偶体，反应能兼容多种官能团，如卤素、氰基、缩醛、烯烃等。值得注意的是，多种含O、N和S的杂环（19-23）也能顺利反应。

随后，作者探讨了炔烃的底物范围。含有腈（25）、环氧化物（27）、氯化物（29）、溴化物（30）、缩醛（35）和酯（36）的炔烃都与反应体系相容。连有受保护的醇（28、31和32）和官能化苯基醚取代的炔烃（26、40和41）也是反应合适的偶联配偶体。炔丙基取代的炔烃（32-34）以及几种芳基乙炔（38、39）也以良好收率得到相应的产物。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于机理实验及相关文献，作者提出了一个合理的反应机制（Scheme 5）。最初IPrCuOt-Bu和HBpin经转金属化形成IPrCuH，其与末端炔烃I发生氢铜化产生链烯基铜VI。第二当量的HBpin和VI再次进行转金属化以得到烯基Bpin III并再生IPrCuH。IPrCuH重新插入III中得到异双金属配合物IV。随后，钯催化金属配合物IV与芳基溴的交叉偶联，产生差异二氢官能化产物V和Pd(0)。