发表在Cell上的文章，文章的题目是：Flexible scaffold-based cheminformatics approach for polypharmacological drug design。通讯作者有三位，分别是中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的汪胜研究员，上海科技大学iHuman研究所的程建军研究员，以及中国科学院上海药物研究所的徐华强研究员。汪胜研究员的研究方向是神经精神药物药理及药物设计，程建军研究员的研究方向是基于G蛋白偶联受体结构和功能的药物发现，徐华强研究员的研究方向集中在核激素受体、肝脏生长因子(HGF)受体、G蛋白偶联受体(GPCR)、离子通道和植物激素受体等结构与功能领域，开展基于晶体结构的肿瘤与糖尿病的药物研发。
中枢神经系统疾病是复杂的，通常涉及多种危险因素和基因，因此靶向多个靶点的药物往往更有效，例如氯氮平和阿立哌唑等抗精神病药物通过与多种G蛋白偶联受体相互作用来发挥其治疗作用。这一多靶点的治疗思路，给研究者提供了灵感，麦角酸乙二胺（Lysergic acid diethylamide, LAD）是许多5-羟色胺受体的有效激动剂，特别是5-HT2A受体，该受体主要在皮质锥体神经元中表达，激活后可引起幻觉，该受体的抑制剂通常用于治疗精神病症状。而5-HT1AR在调节应激、情绪和认知的大脑区域中高度表达，该受体的激动剂具有促进认知的作用。5-HT2AR和5-HT1AR是许多5-羟色胺类致幻剂和非典型抗精神病药发挥作用的基础，鉴于此，有必要开发抑制5-HT2AR和激活5-HT1AR的双功能化合物具有潜在的协同治疗作用。为了设计抑制5-HT2AR和激活5-HT1AR的双功能化合物，作者引入了一种灵活的基于支架的化学信息学方法（Flexible scaffold-based cheminformatics approach, FSCA）。首先是识别这两个受体的口袋，为了更全面的了解LSD如何激活各种5-羟色胺受体，作者将LSD与已发表的5-羟色胺受体结构对接，作者发现，麦角碱环体系作为LSD的主要药效团，占据不同的5-羟色胺受体的结合口袋，呈扁平构象，5-羟色胺受体激动剂通常以向上姿态结合。相反，抗精神病药等拮抗剂在5-HT2A/2CR和多巴胺受体D2R呈向下结合姿态。为了确定潜在的柔性三环或四环支架，使用ChEMBL数据库和Enamine数据库进行大规模计算，支架筛选标准是选择三环或四环，要求第一环为芳香环或吲哚环，第二环为含有sp3杂化氮原子的非芳香环，第三环具有适合于与胺能受体中保守氨基酸进行片段连接，该支架还需具有构象灵活性。作者最终筛选出10个最佳的支架，然后通过计算对接和实验验证，对得到的小分子进行验证，最终筛选获得的IHCH-7179小分子，其体内药理学结果显示，IHCH-7179的半衰期合理，对各种阿尔兹海默症小鼠模型表现出显著的改善效果。 总之作者利用FSCA方法，设计并开发了IHCH-7179小分子，可作为5-HT1AR的激动剂和5-HT2AR的拮抗剂，在各种临床前精神病和认知小鼠模型中显示出显著的疗效，该研究将指导未来的多药理学药物设计工作。https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00237-X原文引用：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.034
