在工艺放大反应中，溶剂的选择必须遵循安全及易于操作的原则。所以，通常用于实验室的许多溶剂却不能用于放大反应。比如，硝基甲烷（火箭燃料）会形成易爆且遇水易燃的钠盐；1,4-二氧六环具有致癌性；二氯甲烷的沸点较低，很难完全回收；胺的盐酸盐容易溶解在氯代溶剂中，而在其他溶剂中几乎不溶；二氯甲烷与碱性化合物或碱性水层长期接触可能会导致某些副反应；避免过夜放置含有亲核试剂，如胺的二氯甲烷溶液。

合适的溶剂对于提高反应速率、可重复性、操作的便利性、目标产物的质量和产率至关重要。溶剂的选择需要综合考虑多种因素：

另外，溶剂的回收和重复使用对工业化生产来说具有很大的经济意义。一般来说，溶剂可以通过蒸馏回收，不过在蒸馏之前可以选择性的用水溶液清洗。高沸点的溶剂如DMF 和DMSO 是很难回收的，所以此类溶剂通常是一次性的，之后进行废液处理。

放大反应中不常用的溶剂：

适用于放大反应的溶剂：

几种可替换的溶剂

a. 1,2-丙二醇(1,2-Propanediol 或propylene glycol)无毒，可代替乙二醇或甲氧基甲醇；

b.  N-甲基吡咯烷酮(NMP)无毒且价格低廉，可代替六甲基磷酰三胺(HMPA/HMPT)；

c. 1,3-二甲基咪唑烷-2-酮(DMI)也可以代替HMPA，但DMI 比NMP 价格高一些；

d. 甲基异丁基酮(MIBK)，是萃取的良好溶剂，可以通过共沸带走大量的水；

e. 乙酸乙酯在一些公司中要避免使用的，是由于乙酸乙酯容易被水解，产生的乙醇和乙酸容易带来不必要的麻烦；可用比其更稳定的醋酸异丙酯(IPAc)替代；

f. 2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF）价格低廉且与水不互溶，用2-MeTHF 代替四氢呋喃，后处理更加方便；

g. 二乙氧基甲烷（DEM），具有与醚类相似的溶解性的乙缩醛，是四氢呋喃和乙醚的良好替代溶剂。

h. 二乙氧基甲烷不易形成过氧化物，可以用于格氏试剂及有机锂试剂的反应。

i. 市售的甲基锂的二乙氧基甲烷溶液，其安全性比甲基锂的乙醚溶液高很多；

j. 叔丁醇(t-BuOH)在室温下是固体，因此限制了其使用范围，而特戊醇(t-AmOH)的熔点为-12℃，可以扩展叔醇作溶剂的反应范围。

结晶或沉淀法除去顽固副产物的溶剂选择

参考资料：Practical Process Research & Development

文章来源：指点医药