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膦催化的乙烯基联烯酯的远程1,7-加成:合成二烯羧酸酯

   在过去的几十年中,膦催化的反应受到了广泛的关注,因为它们为有机合成中形成各种C-C键提供了强有力的,无金属的途径,消除了有机产品中金属的污染。在众多膦催化的反应中,在这一领域的贡献集中在亲电加成上,其中原位形成的两性离子中间体充当亲核试剂与特定的亲电试剂反应。(Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 2927--2940)之后膦催化的亲核加成反应被发现,为C-C键的构成增加了一种新途径,20世纪90年代,Trost 和Lu报道了一种由翻转加成反应,此类反应中,两性离子中间体作为前亲核试剂拔去真正的亲核试剂的H使之变为亲核试剂,反过来被亲核试剂进攻 。有科学家报道了新型联烯的β-加成反应,但是这类反应种类较少需要拓宽反应产物种类,2009年,有科学家发现了γ-甲基取代的联烯甲酸酯,发现了δ-碳的反应新位点一次设计了一系列的环化反应,比如联烯酸酯[3+3]/[3+3]的环化反应,但是在ε位点反应的类型还很少。

    二烯羧酸酯不仅是有机合成中一类重要的合成子,而且广泛存在于许多天然产物中,比如抗细菌抗生素Macrolactin A,抗真菌抗生素(+)-papulacandin D等等。

尽管目前存在合成二烯羧酸酯的方法有很多,包括过渡金属催化的偶联反应,Witting反应,联烯的异构化反应,等等,但是他们都存在着一些确点,比如过渡金属会对环境造成污染,大量的副产物,有些需要很长的合成步骤,因此,开发一种可以无金属,高效,简单的合成二烯羧酸酯方法,成为了目前方法学研究的焦点。

    基于此背景,南开大学化学学院国家重点实验室和元素有机化学研究所黄有课题组发表了一篇膦催化的乙烯基联烯酯的远程1,7-加成合成二烯羧酸酯的文章,此文章的作者是冯佳旭(第一作者)和黄有(通讯作者)。(ACS Catal. 2020, 10, 3541−3547

作者首先设计了该反应,在联烯酯的γ位置上加入了一个乙烯基,延伸了该底物的π电子体系,从而构建了一个二烯二烯体系。

作者使用1-甲基-3-苯基吲哚-2-酮,乙烯基联烯甲酸甲酯作为模板底物尝试了反应,用氯仿做溶剂,30℃条件下使用PPh3以及其他膦催化剂取得了很好的反应,产率有48-63%(条目1-3),说明此反应可行,作者使用了强亲和性催化剂乙基二苯基膦得到了56%,又换用了其他强亲核性的膦比如三丁基膦,产率反而降了(条目4-5),于是作者设想使用含有额外官能团的双功能膦来提高反应性,膦与底物之间的额外相互作用可以加速反应速率,根据这一想法使用了硫脲衍生的膦P2得到了最佳产率(77%,条目7),接着作者筛选出使用DCM为最佳溶剂,30℃为最佳反应温度,催化剂的使用量为20 mol%(条目10)

作者使用此最佳反应条件对底物进行了拓展,首先是不同亲核试剂和乙烯基联烯甲酸酯的反应,在使用吲哚-2-酮类化合物时,3号位上为不同取代基时(3a-3m),都有很好的耐受性,只有苯环上3,5位上为甲氧基时,产率下降为69%5号位上为给电子基团时产率达99%,相反为吸电子基团时,产率下降为79%,说明电子效应对共轭苯环影响较大,接着探究了1号位上用叔丁氧羰基保护的底物的反应性,都得到了目标产物(3n3o),还探究了酯的不同,都得到了良好的产物(3r3s),另外作者使用了各种1,3-二羰基化合物作为亲核试剂,都得到了目标产物,值得注意的是,使用含有两个α-H的乙酰乙酸甲酯时(3w),得到了双加成的产物,产率有29%,另外环装1,3-二羰基化合物和线型亲核试剂也兼容(3t-3y)。

    由3w得到的产物,作者继续探究了双加成产物的底物范围,由于不稳定性,这类化合不容易被其他方法制备,令人高兴的是,乙酰基乙酸叔丁酯,苯基烯丙酰基乙酸乙酯,氰基乙酸乙酯(4b-4d)都得到了预期的产物,吲哚-2-酮也得到了47%的收率(4e),X射线单晶分析证明了产物的结构。

作者在使用手性的硫脲衍生物配体P3时,得到的产物同样是有手性的,作者列举了几类产物并测得ee值在45%-89%

    作者做了一系列应用试验,来检验产物的有用性,首先成功进行了做了放大试验(

1.08 g),接着作者用产物3l为底物做了应用试验,包括D-A反应,脱甲基反应,酯的还原反应,Witting反应等,都成功的得到了目标产物。

作者根据之前的文献中的翻转亲核加成反应的机理,以及生成产物构型,提出了以下机理,首先是膦催化剂进攻β位置形成一个两性离子中间体,由于π电子共轭体系的稳定性,中间体A的稳定性>A’的稳定性,随后作者通过氘代实验证明了此结论α56%)>γ8%),接着两性离子中间体作为强亲核试剂拔去亲核试剂的氢得到C,亲核试剂C亲核进攻远端ε位置形成两种两性离子D,D’P正离子吸电子能力更强,随后氘代实验证明δ17%)<β50%),在经过一个H转移得到中间体E,最后脱去膦催化剂得到最终产物。作者在最后使用1x为底物,做了氘代实验得到的α56%):β50%):γ8%):δ17%),与作者推断相符。

综上,作者使用一种硫脲衍生的膦催化剂完成了乙烯基联烯酯的远程1,7-加成反应,该反应克服了难以控制反应位点的难题,亲核加成在了ε位置上,反应底物适用性好,产率高,克服了远程加成立体选择性难以控制的难题,得到了较好的ee值,同时也实现了双亲核加成的产物的合成,得到的二烯类化合物得到了良好的应用,为以后在药物化学,材料化学等领域的合成做出了贡献。


Phosphine-Catalyzed Remote 1,7-Addition for Synthesis of DieneCarboxylates

DOI:10.1021/acscatal.0c00588


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