今天给大家分享一篇近期发表在J. Am. Chem. Soc.上的研究，题为：Chirality-Directed Regioselectivity: An Approach for the Synthesis of Alternating Poly(Lactic-co-Glycolic Acid)。文章的通讯作者是Cornell University的Geoffrey W. Coates和University of Pittsburgh的Tara Y. Meyer。
在合成生物材料中，乳酸（LA）/乙醇酸（GA）的共聚物（PLGA）由于其在体内无毒代谢、降解速率可调、玻璃化转变温度Tg略高于体温的特性受到人们的关注，在组织工程支架、生物可吸收缝合线等得到应用，然而LA和GA的常规共聚反应只能得到无规共聚物。相比之下，交替共聚PLGA便在多个方面展现出独特的性能：因为G-G键比L-G或L-L键（G=乙醇酸单元，L=乳酸单元）更容易水解，而交替共聚PLGA没有G-G或L-L键，水解过程呈现缓慢的线性降解，使得药物能稳定释放；交替共聚PLGA的均一性也减少了局部pH突变引起的体内酸释放相关的炎症，也使得降解过程中Tg基本保持不变，微观形貌稳定而没有明显膨胀或侵蚀。由此可见，聚合物的单体排列调控往往是开发功能材料的关键。如图1所示，LA和GA的开环聚合只能得到无规共聚PLGA，另一种分段组装聚合（SAP）合成PLGA虽然能得到交替共聚PLGA，但SAP法无法控制分子量，分散度也较高（1.3-2）。而在本工作中，作者使用（S）-3-甲基丙交酯（MeG）在98%区域选择性下实现了交替PLGA的制备。
图1. 合成无规和交替共聚的不同方法
之前对GA/LA无规共聚的研究表明，GA的掺入率是LA的10倍，这源于含甲基取代的LA空间效应。在MeG单体中，比起LA处的酯基（图2中A位点），开环反应也更易在位阻小的GA侧发生（图2中B位点），区域选择性达到84:16。但在少数情况下，两个位点的空间效应或电子效应具有极大差别时，可以达到几乎完全的区域选择性。本工作中报道了一种区域选择性高达98%的MeG开环聚合，制备分子量确定且分散度低的交替共聚PLGA。该反应用到了结构如图2所示手性为R型的(SalBinam)AlOR催化剂，以前的研究表明，R型催化剂对外消旋和内消旋型的LA的均难于手性相反的S型羰基位点反应，作者由此推断该催化剂对MeG中的A位点同样存在手性不匹配，从而在B位点开环。
图2. 手性催化剂对开环位点的区域选择性
为了后续进一步探究不同区域选择性产物在降解速率上的差别，作者需对不同产物的区域选择性进行精确测定。以往的研究中常常用不同端基的比来较区域选择性，但事实上这并不具有代表性，因为正向和反向增长对应的两种端基本身链增长速率就不同。于是作者开发了一种基于累计重复单元的定量方法，用最灵敏的亚甲基区域核磁来计算。如图3a所示，异核单量子相关（HSQC）谱图显示了一个区域缺陷（GL-LG-GL）产生的三组较小的G中亚甲基二重峰，其中一个来自倒置的LG，而另外两个来自相邻的正常GL。从结构式可以看出，只有缺陷的LG中的亚甲基在异核多键相关（HMBC）谱图中与L中羰基没有三键相关。由此，作者将GL-LG-GL中的三组亚甲基用不同颜色进行了归属（图3b），并按图中公式的计算方式得到了精确的区域选择性。
图3. 通过核磁对区域选择性精确定量
在之前的设想中，在空间位阻控制下，开环在位阻小的GA位点发生；在手性控制下，开环不易于催化剂不匹配的（S）-LA位点发生。为了证明这一想法，作者进行了单体与引发剂比例1:1的实验研究开环加成初始产物，用末端比例来确定区域选择性，用异丙醇和（S）-MeG反应作为对照。结果如图4所示，仅在位阻效应下区域选择性为60%，而在手性催化剂存在下区域选择性高达97%，表明亲核进攻基本旨在位阻较小的GA处发生。
图4. 手性催化剂对开环反应选择性影响
总的来说，本文开发了一种手性导向区域选择性的方法，用于合成序列控制的交替共聚PLGA，建立了区域选择性的定量测定法，用于精确表征序列缺陷，为后续研究序列对水解行为的影响打下基础。
作者：WG 审校：WH
DOI: 10.1021/jacs.1c00248
Link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c00248
