将两个氨基酸的氨基通过羰基连接形成脲结构（-NH-CO-NH-），是构建脲基肽模拟物的重要策略。这类化合物兼具肽类生物活性和脲结构的代谢稳定性，在药物化学与化学生物学领域备受关注。与形成酰胺键（肽键）不同，脲键由两个氨基与一分子羰基试剂缩合而成，主链结构更为刚性。

反应原理与活化策略

两个氨基酸的氨基均为亲核基团，需通过羰基化试剂实现连接。常用试剂包括：

• 羰基二咪唑（CDI）：条件温和，副产物仅为咪唑，适用于对酸敏感底物

• 三光气（BTC）：毒性低于光气，反应活性高，适合大规模制备

• N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯（DSC）：生成活性中间体后可分离，便于控制反应次序

反应通常分步进行：首先将一分子氨基酸的氨基与羰基化试剂反应，生成活性中间体（如氨基甲酸咪唑酯）；随后加入第二分子氨基酸，中间体被氨基亲核进攻，生成对称或非对称的脲产物。

保护基策略与选择性控制

氨基酸分子同时含有氨基和羧基，直接反应易发生副反应，因此保护基策略至关重要：

• 氨基保护：当氨基为反应位点时，无需保护；但当制备非对称脲且需控制反应次序时，可临时保护其中一个氨基

• 羧基保护：通常将羧基酯化（如甲酯、苄酯），防止羧基与羰基化试剂发生副反应，产物脱保护后可恢复羧基功能

反应顺序：制备非对称脲时，将空间位阻较大的氨基酸先与CDI反应，生成中间体后再加入另一氨基酸，可避免双取代副产物。

应用与注意事项

此类反应常用于：

• 脲基二肽模拟物：替换天然肽键，增强抗酶解能力

• 环脲结构构建：适用于双氨基酸环合，制备构象受限的环肽模拟物

• 药物先导物优化：脲结构可调节分子极性、氢键能力与构象柔性

关键控制：反应需严格无水；氨基酸的羧基保护基选择需与后续脱保护条件兼容；对于碱性氨基酸（如赖氨酸），侧链氨基需额外保护以防副反应。

流程图如下：