靶向LIC1的自噬诱导剂用于抗肿瘤增殖

介绍一篇发表在Nat. Chem. Biol.上的文章，题目为“A small molecule targets LIC1 to suppress lung tumor growth by inducing autophagy”，通讯作者是来自中山大学的尹胜教授，研究方向主要为天然药物化学。

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要亚型，分子靶向疗法和免疫疗法可以显著改善部分患者的预后，但一些晚期NSCLC病例可能会对这些治疗方式产生耐药性。近年来，有研究表明自噬对于NSCLC的发生发展具有重要的调节作用，因此“精准诱导肿瘤细胞自噬死亡“是治疗的新思路。然而，临床中现有的自噬调节剂（如氯喹、雷帕霉素）的毒副作用较大，需要发展机制明确、靶向性强的新型小分子调节剂。

在此前的研究中，大戟属植物被证实富含抗纤维化、抗肥胖和抗癌的活性分子。因此，作者在本研究中，从大戟属植物中收集53种内生菌，通过测试其中的活性成分对NSCLC细胞系H1975的细胞毒性，确定了具有抑制细胞生长作用的先导化合物，再进行结构修饰得到了候选药物，即auxarthrol A的3,4-二异丁基衍生物（DAA），其IC50值为11.14 μM。之后，作者进一步证实DAA对于一系列NSCLC细胞系都具有显著的抑制生长的功能，而对于正常细胞系MRC-5没有显著影响。通过一系列生物标志物的表征，作者也确定了DAA抑制细胞生长的作用方式是诱导自噬。

为了确定DAA的作用靶点，作者设计了光亲和探针DAA-PT，以及由非活性类似物衍生得到的阴性对照探针IN-PT。利用这两种探针，作者进行了一系列的蛋白质组学实验，通过对比高低浓度的DAA-PT与IN-PT在两种细胞系H1975与HCC827中富集到的蛋白量变化，确定了唯一的靶点LIC1，即动力蛋白的亚基。作者也通过SPR等实验证实了DAA与LIC1的直接结合，并确定了结合区域。

生信分析发现LIC1在肿瘤组织中表达显著上调，与肿瘤的发生发展密切相关。通过接下来一系列的研究，作者解析了DAA抗肿瘤细胞增殖的机制，即LIC1在正常状态下与应激感应蛋白RUVBL1结合，DAA会阻断该相互作用，触发核糖体应激，并激活GCN2-eIF2α-ATF4轴介导的整合应激反应（ISR），最终导致自噬引起的细胞死亡。作者也在小鼠模型上证实了DAA抑制肿瘤生长的功能。