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EDCI, HATU, CDI等酸胺缩合试剂副产物和中间态结构和MS分析

今天分享的酸胺缩合反应,不谈手性,主要谈谈常见缩合试剂参与反应过程中的副产物结构分析,以及MS值分析,给大家做一个参考。限于小编的水平,如有不妥之处,敬请斧正。为了易于讲述,本篇推文,选择苯甲酸和苯胺作为酸胺两个底物进行分析。

EDCI缩合剂(CAS号:25952-53-8,分子式:C8H18ClN3,分子量:191.70)可以说是酸胺缩合中最常用的缩合剂了,通常与HOBt(1-羟基苯并三唑, CAS号:2592-95-2)或DMAP搭配使用。

常见的加料顺序有,其它试剂加在一起,溶于DCM,DMF等溶剂中,最后加胺或EDCI。这里小编想和大家分享的是,其实很多时候如果胺的活性比较高,在这里是不需要加三乙胺或二异丙基乙基胺的。在这里有几个地方与大家分享一下。第一个就是,反应为什么要加HOBt等试剂,我们先来看一下机理。酸和胺作用生成高活性的中间态1,这个时候如果没有活性高的亲核试剂与其结合,它很容易生成无活性的副产物脲2。而有HOBt或HOAt参与时,高活性的中间态1会被捕捉到生成活性较高的中间态3。如果胺的活性不高,很容易停留在中间态3,这个时候我们有两个选择,第一个是提高反应温度,往往会有可接受的结果出现;另外一个选择是,可使用强碱如NaH或LiHMDS来活化惰性胺,然后慢慢向活性酯3的体系滴加,往往也有效果。

很多时候,低活性的胺或大位阻的酸,大家可以尝试EDCI/Pyridine或POCl3/Pyridine体系,往往会有奇效。在这里吡啶即作为碱,杂原子氮也可作为亲核位点活化羧酸或酰氯。

提到酸胺缩合不得不提的另外一个试剂当属HATU了(CAS号:148893-10-1),这类试剂活性较高,往往不需要添加额外的HOBt或HOAt,当然小编也在文献见过可以添加这些试剂。

很多时候,对于酸胺缩合反应,大家对于加料顺序(加料和淬灭顺序关乎有机反应成败)一般都不会太在意,说实话,只要酸胺的活性和位阻合适,这类反应只要不加错料,都能做出来。小编记得这类反应最喜欢的搭配是:HATU/DIPEA/DMF,加料顺序是:酸胺,再加溶剂,最后加HATU。然而,对于低活性的酸,高活性的胺进行这类反应时,这样加料会出现问题。由于酸的活性低,体系里的胺很容易与HATU反应生成副产物胍2。这个时候一个合理的办法是最后加胺,先让酸花一点时间生成活性酯,然后再加胺,这样可以显著提高产率。如果胺的活性非常低的话,这个时候可以考虑升温或NaH,以及LiHMDS活化胺。

印象里CDI的使用在工艺里面见得多一些,这类试剂除了可作为C1合成子外,也是一类非常好的活化羧酸的试剂。通常情况下只需要将酸,CDI(1.1-1.2当量,这里不宜加太多,否则后续的胺会与未反应完的CDI反应)在THF或DCM中反应1-2小时,再把胺加入搅拌即可。对于活性低的胺可以选择加热。活性酰基咪唑1,可用于活性更低的磺酰胺与其反应,可有机碱加热;或NaH或LiHMDS活化磺酰胺再与酰基咪唑反应。羧酸对应的酰基咪唑在LCMS里面是可以稳定检测到的。

T3P也是一类应用较广泛的试剂,反应结束后后处理操作也比较方便。在这里机理我们就不做赘述。大家需要牢记的是一般市售的T3P试剂是含量50%的乙酸乙酯溶液,量千万不要算错了。

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很多时候,我们会用酸脱除Boc保护基,或制备酰氯时添加DMF作为催化剂或溶剂变质。那么这个过程中往往会引入一些副产物,具体分析如下。


很多时候,我们使用酰氯或EDCI等条件制备酰胺时,我们往往会使用吡啶或DMAP作为催化剂或碱使用,在这里,它们除了碱,还发挥着催化剂的作用。


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