▲第一作者：蒋华杰、涂雪琴、孔欣怡、王菊妍

通讯作者：俞杰、蒋华杰

通讯单位：安徽农业大学

论文DOI：10.1038/s41467-025-62197-9

近年来，硫手性化合物被广泛应用于药物研发、不对称催化合成等领域，具有重要的研究意义。近日，安徽农业大学俞杰/蒋华杰团队基于课题组特色钴(III)中心手性阴离子催化剂，通过次磺酰胺不对称氧化酯化反应，成功实现了手性硫亚胺酯的高效不对称催化合成，为氮杂硫手性化合物的精准构筑提供了一种全新策略。

硫手性化合物因其独特的理化特性和药代动力学性质，近年来被广泛应用于药物研发之中。此外，由于硫原子的Lewis碱性和强配位性，硫(IV)手性化合物作为手性配体、手性催化剂、手性辅基等，在不对称合成领域发挥着举足轻重的作用。因此，在过去四十年里，硫手性化合物的不对称催化合成一直是有机化学领域的热点问题。在众多硫手性化合物中，手性硫(IV)亚胺酯的不对称催化合成仍具有很大的挑战性，相关研究极为有限。鉴于手性硫亚胺酯在氮杂硫手性化合物构建中的重要性，开发通用的不对称催化合成策略具有重要的研究意义和实用价值。

过去十年里，安徽农业大学俞杰/蒋华杰团队一直致力于钴(III)中心手性阴离子催化的合成及应用，取得一系列成果（Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54 11209; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 11931; Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58 1803; Angew. Chem. Int. Ed.2020,59, 19899; Nat. Commun.2022, 13, 7065; Angew. Chem. Int. Ed.2025, 64, e202419596; J. Am. Chem. Soc.2025, 147, 2137.）。近日，团队基于该手性催化剂，以NIS为氧化剂，成功实现了次磺酰胺的不对称氧化反应，实现了结构多样的手性亚磺酰胺的高效合成。机理研究表明，在钴(III)中心手性Brønsted酸作用下，NIS选择性氧化次磺酰胺，得到手性硫亚胺酰碘中间体。该物种随后与水发生立体特异性SN2亲核取代反应，最终得到手性亚磺酰胺。受该工作启发，团队设想以醇为亲核试剂捕捉手性硫亚胺酰碘中间体，从而实现手性硫亚胺酯的不对称催化合成。以此为出发点，团队实现了钴(III)中心手性阴离子催化的次磺酰胺的不对称氧化酯化反应，以最高可达98.5:1.5 er的对映选择性得到一系列结构多样的手性硫亚胺酯。

如图1所示，我们以次磺酰胺1a及异丁醇3a为反应底物，对钴(III)中心手性阴离子催化剂、氧化剂、溶剂、添加剂及反应温度进行了细致筛选。结果表明，以钴(III)中心手性阴离子Λ-1a为催化剂、NIS为氧化剂、5Å MS为添加剂以及THF为溶剂，在–40 °C条件下反应36小时，可以94%的收率和96.5:3.5 er的对映选择性得到手性硫亚胺脂4a。

图1 反应条件筛选

如图2所示，在获得最优条件后，我们对醇类底物的反应进行了研究。结果表明，该反应对于各种直链醇、支链醇、环状醇均表现出很好的兼容性，以优秀的收率及对映选择性得到结构多样的手性硫亚胺酯。值得注意的是，该反应对醇类底物表现出较好的官能团容忍性，在醇上引入卤原子、炔烃等官能团均可以得到目标产物。然而，遗憾的是，该反应不适用于糖类化合物的后修饰，以糖类衍生物为底物均无法得到产物。

图2 醇的底物范围

如图3所示，该反应对于次磺酰胺类底物也表现出了非常优秀的底物兼容性，为手性硫亚胺酯在药物设计、农药研发中的应用奠定了坚实的基础。

图3 次磺酰胺底物范围

如图4所示，手性硫亚胺酯可以通过亲核取代、催化氧化等反应，实现手性结构多样的手性硫亚胺、手性硫亚胺酰胺等氮杂硫手性化合物的高效合成，且转换过程中产物的对映选择性未出现显著降低。随后，我们对反应机理进行了研究。通过非线性效应、手性探针实验，结合前期的DFT计算研究，我们提出了可能的反应机理。次磺酰胺2a在原位生成的钴(III)中心手性Brønsted酸和NIS的作用下，通过环状过渡态发生氧化碘化反应，生成手性硫亚胺酰碘中间体7，高分辨质谱（HRMS）为该中间体的存在提供了间接支持。随后，在另一分子NIS的辅助下，醇3与经Brønsted酸活化的中间体7发生立体特异的SN2亲核取代反应，生成手性硫亚胺脂产物4，同时再生[Co*]–H⁺。

图4 产物的衍生化及机理研究

综上所述，安徽农业大学俞杰/蒋华杰团队提出了手性硫亚胺酰碘中间体的不对称催化构建/立体特异性转化新策略，以钴(III)中心手性阴离子为催化剂，高效地实现了次磺酰胺的不对称氧化酯化反应，以优秀的收率和立体选择性获得一系列结构多样的硫亚胺酯，为氮杂硫手性化合物的精准合成提供了新思路。该工作近日发表在Nature Communications上，安徽农业大学蒋华杰教授、研究生涂雪琴、孔欣怡、本科生王菊妍为共同一作，安徽农业大学俞杰教授、蒋华杰教授为通讯作者，安徽农业大学为第一完成单位。本研究得到了国家自然科学基金“多层次手性物质的精准构筑”重大研究计划、国家自然科学基金青年科学基金项目、安徽省自然科学基金及安徽农业大学神农学者等项目的资助。