分享一篇发表在Nature Metabolism上的文章，题目为：“An alternative route for β-hydroxybutyrate metabolism supports cytosolic acetyl-CoA synthesis in cancer cells”。 本文通讯作者是范安德尔研究所的Evan C. Lien教授，Lien教授的研究方向是探究饮食介导的营养变化如何影响肿瘤生长和代谢，从而为肿瘤治疗提供新策略。

当我们禁食或低血糖时，肝脏会产生酮体，可以作为大脑、心脏和肌肉等组织的重要能量来源，而β-羟基丁酸（β-OHB）是最主要和最重要的酮体成分。最新研究表明，某些肿瘤细胞也能代谢β-OHB，β-OHB在线粒体中发生氧化，其中BDH1、OXCT1和线粒体硫解酶将β-OHB转化为乙酰辅酶A，随后进入三羧酸循环。

为了深入探究癌细胞中β-OHB的代谢途径，作者首先评估了几种癌细胞中BDH1和OXCT1的蛋白水平，发现这两个蛋白在某些肿瘤细胞中显著高表达。通过同位素示踪实验，作者发现β-OHB除了在线粒体中产生乙酰辅酶A外，还会通过与柠檬酸结合后输出到胞质中，产生胞质乙酰辅酶A。胞质乙酰辅酶A有几个下游去向，包括脂肪酸合成、胆固醇合成以及蛋白质和组蛋白乙酰化。作者发现β-OHB可以促进脂质缺乏条件下的肿瘤细胞增殖，说明胞质乙酰辅酶A是β-OHB的一个重要下游去向。

在同位素示踪实验中，作者惊喜地发现，在某些肿瘤细胞中，胞质乙酰辅酶A的标记程度比柠檬酸更高，说明除了柠檬酸途径外，还有其他代谢途径使β-OHB转变为胞质乙酰辅酶A。作者通过敲除实验验证了BDH1对其代谢的重要性，而敲除OXCT1对其影响较小，因此作者推测β-OHB可能通过线粒体乙酰乙酸（OXCT1的底物）转运到胞质，从而产生胞质乙酰辅酶A。通过敲除胞质酶AACS，确认了该代谢通路。最后，作者还在肿瘤小鼠模型中进行了BDH1、OXCT1和AACS的敲除实验，证实了β-OHB的代谢途径。

总之，作者证明了在能够代谢β-OHB的癌细胞中，β-OHB是胞质乙酰辅酶A产生的主要来源。除了通过OXCT1依赖性从三羧酸循环产生柠檬酸的胞质乙酰辅酶A合成途径外，作者还识别了一个替代途径，即线粒体中β-OHB衍生的乙酰乙酸可以输出到胞质，通过AACS和胞质硫解酶转化为胞质乙酰辅酶A。作者对β-OHB衍生胞质乙酰辅酶A替代途径的识别将有助于未来的相关研究。

本文作者：YSL

责任编辑：MB

DOI：10.1038/s42255-025-01366-y

原文链接：https://doi.org/10.1038/s42255-025-01366-y