1,1-[18F]二氟化烯烃的合成及衍生化

¹⁸F既能用于小分子的标记，也是一种理想的正电子发射断层扫描（PET）成像核素。PET成像是一种可用于疾病早期诊断以及药物开发的非侵入性成像技术。虽然全氟化官能团广泛存在于许多药物、农用化学品和材料中，但¹⁸F-全氟化官能团在PET成像中却很少使用，一方面是因为其合成上有难度，另一方面是由于¹⁹F的同位素稀释。以往，全氟化物的合成大多依赖氟化碳中心上的亲核取代反应，它要求相邻位置含有活性基团，如芳烃、羰基或杂原子，这在一定程度上降低了所得化合物的结构多样性。

1,1-[¹⁸F]二氟化烯烃作为羰基的潜在生物等排体，存在于多种药物分子中，例如许多酶抑制剂和中枢神经系统药物（Scheme 1）。然而，含¹⁸F取代偕二氟甲基的化合物的通用合成方法还未见报道。因此，发展¹⁸F化学不仅可以扩大放射化学的空间，而且将对药物和放射性示踪剂的发展产生重大影响。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近日，德国马普煤炭研究所Matthew Tredwell教授课题组发展了一种由非载体添加（NCA）[¹⁸F]氟化物合成1,1-[¹⁸F]二氟烯烃的方法，产物可通过衍生化获得5个¹⁸F-全氟化物。该方法将有利于1,1-[¹⁸F]二氟烯烃作为放射化学探针的研究。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201810413）

首先，作者合成了一系列氟代芳基碘鎓三氟甲磺酸盐（Table 1）。以2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）作为添加剂对于获得良好的放射化学纯度（RCP）是至关重要的（Table 1，entry 4、6、7、9）。氟代乙烯基(4-甲氧基苯基)碘鎓三氟甲磺酸盐在85 °C乙腈中的最高RCP为51±12％（n=3）。通过进一步优化，作者发现1a和TEMPO在CH₃CN中于85 ℃下反应20分钟，可得到69±9％（n=3）RCP的所需产物（entry 8）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了获得放射化学研究所需的前体，作者按照Wnuk等人报道的方法从相应的羰基化合物中以两步序列合成了一系列α-氟代乙烯基锡烷（Scheme 2）。其与二乙酰氧基碘苯反应得到相应的氟代烯基芳基碘鎓三氟甲磺酸盐，产物可通过重结晶纯化，并且可以在冰箱中储存数月。作者通过相同的反应顺序合成了研究中使用的所有氟代烯基芳基碘鎓盐，证明了该方法的有效性。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

然后，作者将优化的¹⁸F-氟化方法应用于一系列氟代乙烯基(4-甲氧基苯基)碘鎓三氟甲磺酸盐，并对底物范围和官能团耐受性进行了评估（Scheme 3）。多种官能团可与¹⁸F-氟化条件下相容，包括腈（2g）、溴化物（2i）、氯化物（2k）、酯（2j）和酮（2l）等。该转化不限于苯乙烯基衍生的底物，含有吲哚（2n）、苯并噻吩（2o）和苯并呋喃（2p）等杂环的底物也可以获得良好的RCP。这进一步说明了该方法的通用性。值得一提的是，反应无需惰性气氛，也不需要使用严格干燥的溶剂。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了最小化¹⁸F对人的辐射暴露，作者将这一反应应用于自动合成装置。通过对最佳条件进行微调，作者利用自动合成装置合成了化合物2a，其放射化学产率（RCY）为33-47％（n=3）（Scheme 4a）。HPLC纯化后的2a可进行进一步衍生化（Scheme 4b）：通过还原可制备化合物3；通过区域选择性加成可得到硫醚4a；与Selectfluor II试剂反应可得到三氟甲基化物5；通过1,3-偶极环加成可得到3,3-[¹⁸F]二氟吡咯烷6a。