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Newhouse课题组JACS:芳基-镍催化的缺电子杂环芳烃苄位脱氢反应

   脱氢反应是一类重要的反应,可以将惰性且低价值的烷烃转化为高活性和高附加值的烯烃,烯烃又可以用来转化为更高价值的化学产品。工业上最重要的烷烃转化为烯烃的反应之一是将乙苯转化为苯乙烯,用于制备聚苯乙烯。全球石油化工企业每年生产百万吨级苯乙烯,主要利用高温蒸汽和K-Fe2O3非均相催化剂。(Figure 1A)。2-烯基杂环芳烃存在于大量FDA批准上市的药物分子当中,同时它也作为烯烃加成以及聚合反应的前体(Figure 2C)。因此,开发一种通用且高效的方法在杂环芳烃的邻位引入双键显得十分重要。


近日,美国耶鲁大学Timothy R. Newhouse教授课题组报道了镍催化的缺电子杂环芳烃的苄位脱氢反应,其经由芳基氧化剂促进的β-氢消除过程。该反应具有优异的位点选择性,且适用于八种类型缺电子杂环芳烃。相关成果近期发表于J. Am. Chem. Soc.(DOI: 10.1021/jacs.9b12706)


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.


首先,作者以二苯基吡啶(1a)作为模型底物,以Zn(TMP)2作为碱,进行条件考察(Table 1)。根据其课题组前期报道的烯丙基氧化剂可以促进羰基化合物β-氢消除这一结论,该反应主要考察了氧化剂的影响。最终结果确定2-溴-5-甲基噻吩为最佳氧化剂,在其作用下产物2a的收率可以达到70%。


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.


作者在确定最佳氧化剂后,又对配体和添加剂进行了考察(Table 2)。过量的TBAI能够通过抑制副产物的生成进而增加反应的选择性。小位阻、富电子的膦配体PMe3优于大位阻、缺电子的膦配体,如P(n-Bu)3、P(t-Bu)3和PCy3。其他类型配体如双噁唑啉配体、联吡啶配体的效果均次于PMe3

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.


随后,作者对底物范围进行了考察(Table 3)。对于2-苯基吡啶底物,该反应可以兼容供电子取代基(-Me, -OMe)和吸电子取代基(-CN, -F, -CF3)。惰性底物(1h-1k)同样可以进行反应,长链烷烃侧链以及环丙烷取代基均可兼容。反应对于α,α-双取代(1m)和β,β-双取代(1n)底物均适用,但是E式选择性有所下降。对于不同类型杂环芳烃底物,如喹啉(1o-1q)、吡嗪(1t1u)、喹喔啉(1v)、嘧啶(1w1x)、哒嗪(1y-1aa)、三嗪(1ab1ac),均可以给出中等以上收率。一些官能团保护基也可兼容,如N-Boc(1u)、N-Phth(1x)、-OTBS(1aa)。底物1ac具有两个氮原子导向基,因此其给出双脱氢产物。


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.


接下来,作者进行了一些机理验证实验(Figure 2)。首先作者对底物1t进行脱氢和脱质子实验(Figure 2A)。反应20 min时,脱氢产物2t给出42%的收率,而脱质子产物仅有2%的收率。反应时间延长至6 h,2t给出83%收率,1t-αd1给出36%的收率。这一结果说明形成的苄基锌物种在反应中很快就被镍催化循环消耗掉。在KIE实验中,分子内竞争实验给出的KIE为2.8,而分子间竞争实验给出KIE数值较低,为1.4。综合上述实验结果,β-氢消除和还原消除均不是决速步骤。


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.


最后,作者给出了一种可能的催化循环(Figure 3)。首先,镍对氧化剂Ox 11进行氧化加成形成中间体B,其与苄基锌物种C经转金属化形成中间体D;随后Dβ-氢消除给出脱氢产物2以及噻吩-Ni-H物种EE还原消除后给出低价镍物种A完成催化循环。


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.


小结:Timothy R. Newhouse 课题组报道了镍催化的缺电子杂环芳烃的苄位脱氢反应,该反应利用了配体和氧化剂促进的β-氢消除过程。该方法具有优异的官能团兼容性和位点选择性,这为合成2-烯基杂环芳烃类化合物提供了一种高效便捷的方法。


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