分享一篇发表在angewandte chemie international edition上的文章，题目为“Rational Design of CDK12/13 and BRD4 Molecular Glue Degraders”。通讯作者是来自斯坦福大学的Nathanael S. Gray教授，他们课题组的主要研究方向为运用合成化学、蛋白质生物化学与癌症生物学等技术手段，发现针对抗癌靶点的新策略。

分子胶是一类通过邻近驱动机制促使两种蛋白质二聚化、形成三元复合物的小分子。这类分子能特异性募集特定蛋白，从而精确调控信号转导、转录、蛋白质定位、稳定化及降解等多种生物学过程。其中，分子胶降解剂可诱导E3泛素连接酶与靶蛋白接近，导致靶蛋白发生泛素化并被降解。与传统基于占据驱动药理学（主要通过抑制蛋白酶活性）的药物发现模式不同，分子胶展现出独特的事件驱动药理学特性——包括能消除靶蛋白所有功能，以及在低药物浓度下仍可维持靶蛋白耗竭。与PROTAC相比，具有类药特性的分子胶降解剂虽更具优势，但其发现往往具有偶然性，设计仍面临挑战。

作者探索了在分子胶降解剂设计中引入胶联基团（gluing moiety）的策略。通过对母体抑制剂进行添加胶联基团的微小修饰，即可实现功能获得性转变，将其有效转化为蛋白降解剂.

作者首先在CDK12/13结合分子中引入疏水性胶联基团（如芳环或双键）可募集DDB1，从而将高分子量CDK12 PROTAC转化为高效的单价CDK12/13分子胶降解剂。

此外，研究还表明，通过在BRD4抑制剂上附加半胱氨酸反应弹头，可募集DCAF16 E3连接酶使其转化为降解剂。

这些发现表明，对已知靶标抑制剂或结合分子进行结构衍生化，将成为发现分子胶降解剂的重要途径。

本文作者：CZH

责任编辑：TZS

DOI：10.1002/anie.202508427

原文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202508427