分享一篇发表在Nature上的文章，题目为“Thioester-mediated RNA aminoacylation and peptidyl-RNA synthesis in water”，通讯作者是来自英国伦敦大学学院的Matthew W. Powner教授，他们课题组热衷于研究与生命起源有关的化学，以及了解核酸、多肽和脂质等生物分子的由来。

蛋白质的生物合成依赖于氨酰tRNA合成酶所参与的翻译过程，而氨酰tRNA合成酶本身又是一种蛋白质，由此便在生物学中引出一种“鸡生蛋还是蛋生鸡”的著名悖论问题。为解释这一现象，研究人员分别从氨酰基RNA组装和随后的肽段装载过程解释了生命起源早期蛋白质通过非酶促过程合成的可能性。

首先针对第一步将氨基酸装载到RNA上的过程，需要预先对氨基酸进行活化，但亲电性过强的活化基团将会导致不同氨基酸在水溶液中的水解以及无序组装，因此作者推测这一活性中间体很有可能是硫酯。他们在水相条件下测试了丙氨酸硫酯衍生物的反应活性，发现具备较好的稳定性，并将其与核糖核苷、脱氧核糖核苷混合反应，发现该硫酯衍生物在pH为6.5时，对于核糖核苷的2’和3’羟基位有较强反应活性。

随后作者将该反应拓展到寡核苷酸链上，并发现对于DNA链而言只有当2’端被设定为OH时，才会产生较高的反应活性。而对于RNA而言，由于主链由核糖组成，因此单链RNA将会在主链的2’羟基发生反应，导致更高的产率；而对于双链RNA而言，由于碱基互补配对原则所带来的空间位阻，在内部2’羟基的反应性大大下降，将主要在末端核苷酸的3’位反应，由此便造成了反应的空间选择性。

为了探究这些硫酯活性中间体可能的来源，作者聚焦在一种氨腈化合物上，其被认为是生命起源以前氨基酸的前体化合物。作者考察了这种腈类化合物和泛硫醇等形成活性氨基酸硫酯中间体的可能性，他们发现在使用低温、高浓度磷酸盐等模拟生命起源的反应条件下，两种化合物能够有效形成活性硫酯中间体，硫醇作为一种催化剂，促进RNA的氨酰化过程。

随后需要解答的是如何从氨酰化RNA开始组装多肽。作者首先直接使用硫酯活化的多肽向RNA上进行装载，但尝试失败，证明小分子上的独立氨基对形成氨酰RNA的关键作用。他们考虑到硫酯中间体在多肽组装过程中活性较低，无法顺利形成酰胺键，因此推测在形成多肽过程中存在另外一种活性氨基酸——硫代酸中间体，这种中间体在水相中能被铁氰化物选择性激活，并实现后续的肽段连接。

总的来说，本文验证了在非酶促组装肽基RNA过程中两种不同的正交活性中间体，解释了RNA氨酰化以及随后肽段合成过程两步反应高效进行的可行性，为早期生命起源时期蛋白质的化学合成提供了独特的见解。

本文作者：SHL

责任编辑：WYQ

DOI：10.1038/s41586-025-09388-y

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09388-y