甲基是活性生物分子中最普遍的官能团之一,研究表明超过67%的小分子药物中至少含有一个与碳原子结合的甲基;在生物化学领域中,DNA、RNA的甲基化修饰早已经成为了众多学者的研究热点,此外,甲基在生物受体的分子识别过程中也扮演着十分重要的角色。由于甲基在药物化学、生物化学中的诸多作用,甲基化反应及甲基化试剂也逐渐成为有机化学的研究热点。传统上,甲基化反应以亲电子试剂例如CH3I、(CH3)4NCl、CF3SO3CH3等和亲核有机金属试剂例如CH3Li、CH3MgX等用作甲基源。此外,自上个世纪开始,一些以CO2为碳源的甲基化反应也可以在过渡金属催化条件下进行,而随着研究的逐步深入,使用各种其他种类甲基化试剂的方法的研究也取得了很大进展。
图1. 甲基化试剂[Me2Cl][Al(OTeF5)4]的晶体结构
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
近日,德国柏林自由大学Sebastian Riedel教授报道了一种超强的甲基化试剂[Me2Cl][Al(OTeF5)4](图1),这种试剂合成较为简单,可以通过简单的“一锅法"进行制备。此外,这种高活性的试剂不仅可以在室温下进行分离,而且可以通过克级规模制备。对于该试剂的甲基化能力,作者团队通过P(CF3)3、PF3、MeI和MeB的甲基化反应证实了这种试剂有着强于传统甲基化试剂的能力。该成果以“A Very Strong Methylation Agent: [Me2Cl][Al(OTeF5)4]”为题发表于《德国应用化学》(DOI: 10.1002/anie.201904007)。
图2. 甲基化试剂[Me2Cl][Al(OTeF5)4]·MeCl的制备反应
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
甲基化试剂[Me2Cl][Al(OTeF5)4]·MeCl(1·MeCl)的制备是通过反应1进行的。首先,五氟氧代碲酸(HOTeF5)和三乙基铝反应生成超强酸性的H[Al(OTeF5)4],接着,强酸与溶剂氯甲烷反应便可以生成甲基化试剂1·MeCl,而1·MeCl会从溶剂中沉淀出来但是仍然还有少量的溶剂,此时只需要将溶剂缓慢除去便可以得到无色的粉末产物。作者表示1·MeCl能在常温下保持稳定达数小时,而在数天内其会由无色变为棕色,不过对比变色前后的核磁和红外图谱发现,变色后的1·MeCl中并没有杂质或者1·MeCl分解的产物,这表明颜色的变化似乎并不是1分解引起的。
图3. 1分别与PF3和P(CF3)3的反应方程式
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
在得到并确定了甲基化试剂1的结构后,作者选取了三氟化磷(PF3)和三(三氟甲基)磷(P(CF3)3)两种氟化磷试剂作为反应底物来检测其甲基化能力。结果表明,P(CF3)3与1在室温下便可以发生反应并生成[MeP(CF3)3]+(图3),这与之前报道的甲基化反应体系MeF/HF/SbF5相比反应条件更加温和。而三氟化磷的甲基化则显得比较特殊,作者表示,目前对于PF3甲基化的产物[MePF3]+的表征只有ICR质谱,而作者以液态二氧化硫为溶剂,在零下10 ℃的条件下成功得到了三氟化磷的甲基化产物[MePF3][Al(OTeF5)4],并成功得到了这种化合物的核磁谱图。然而虽然产物可以进行分离,但是在室温下会快速分解变成深棕色的油状化合物。
全文亮点:作者团队报道了一种反应活性极高的甲基化试剂,通过这种试剂成功得到了三氟化磷的甲基化产物并对其进行了核磁表征。
全文作者:Sebastian Hasenstab-Riedel, Sebastian Hämmerling, Simon Steinhauer, Helmut Beckers and Günther Thiele。