2026年3月，上海科技大学白芳课题组与中科苏州药物研究院梅良和团队合作，在《美国科学院院刊》（PNAS）发表DeepDegradome研究，提出首个基于分子片段驱动、蛋白结构感知的PROTAC与配体从头设计AI框架，为突破传统PROTAC设计瓶颈提供了全新工具。
一、传统PROTAC设计的瓶颈
靶向蛋白降解（TPD）特别是PROTAC技术，已成为药物研发的前沿方向。然而，传统PROTAC设计面临三大核心瓶颈：
1.1 依赖已知配体
传统PROTAC设计的基本思路是：在已知的靶蛋白配体和E3连接酶配体之间优化连接子（Linker）。这意味着设计空间被严格限制在已有配体的分子骨架内，难以突破既有化学空间。
1.2 难以应对"不可成药"靶标
对于缺乏明确结合口袋的"难成药"靶标（如转录因子、支架蛋白等），传统基于结构的药物设计方法几乎无从下手。没有已知配体作为起点，PROTAC设计就无法启动。
1.3 实验验证成本高
基于片段的药物设计（FBDD）虽然可通过组装低分子量片段探索更广阔的化学空间，但其实验流程依赖高灵敏度生物物理方法（如SPR、ITC、X-ray晶体学），限制了规模化应用。
二、DeepDegradome：结构感知的AI设计框架
2.1 核心创新
DeepDegradome是首个将小分子配体设计与PROTAC设计统一于结构感知框架的AI生成模型。其核心创新包括：
分子片段驱动：不依赖已知完整配体，而是从低分子量分子片段出发，通过AI组装生成全新配体
蛋白结构感知：将靶蛋白的三维结构信息融入生成过程，确保生成的分子与靶蛋白空间匹配
多分子模态兼容：同一框架可同时生成小分子配体和对应PROTAC降解剂，保证配体-PROTAC的一致性
自动化设计：从靶蛋白结构到PROTAC分子设计全流程自动化，大幅缩短设计周期
2.2 技术架构
DeepDegradome的工作流程可概括为以下步骤：
靶蛋白结构输入：接收靶蛋白的三维结构（如AlphaFold预测或实验解析结构）
片段筛选与组装：基于片段库，AI模型在靶蛋白结合位点进行片段组装
结构感知优化：利用深度学习模型评估片段-蛋白相互作用，优化分子结构
配体生成：输出针对靶蛋白的小分子配体候选
PROTAC设计：在生成的配体基础上，自动设计Linker和E3连接酶配体的连接方案
整体验证：对PROTAC分子整体进行结构匹配和性质预测
2.3 技术优势
三、对PROTAC研发的深远影响
3.1 突破不可成药靶点
DeepDegradome的分子片段驱动策略，使其能够在没有已知配体的靶标上从头设计配体。这意味着此前被认为是"不可成药"的转录因子、支架蛋白等，现在有了被PROTAC技术干预的可能。
3.2 加速药物发现
AI辅助设计可大幅压缩PROTAC药物发现周期。传统PROTAC设计从靶点选择到先导化合物确定通常需要数月至数年，而AI框架可将这一过程缩短至数周。
3.3 与其他AI工具协同
DeepDegradome与当前药物研发中的其他AI工具形成互补：
AlphaFold 3：提供高质量的蛋白-蛋白和蛋白-配体复合物结构预测
英矽智能Pharma.AI平台：覆盖从靶点发现到分子设计的全流程
Nurix DEL-AI平台：基于DNA编码库（DEL）与AI结合，加速E3连接酶配体发现
这些工具的协同使用正在重塑TPD药物发现的效率边界。
四、TPD领域的AI化趋势
DeepDegradome只是TPD领域AI化趋势的一个缩影。2025-2026年，多项AI驱动的TPD研究成果涌现：
4.1 AlphaFold 3在TPD中的应用
AlphaFold 3能够预测PROTAC诱导的三元复合物（靶蛋白-PROTAC-E3连接酶）结构，为理解降解机制和优化Linker设计提供结构基础。
4.2 DEL-AI平台
Nurix公司的DEL-AI平台将DNA编码库筛选与AI分析结合，从海量实验数据中学习E3连接酶配体的构效关系，加速新型CRBN和VHL配体的发现。
4.3 AI驱动的Linker优化
多个研究组开发了专门的Linker优化AI模型，根据三元复合物的结构信息，预测最优的Linker长度、组成和连接位点。
五、对定制合成行业的影响
AI辅助PROTAC设计的兴起，对上游定制合成服务提出了新要求和新机遇：
5.1 合成需求变化
全新分子骨架合成：AI生成的分子可能具有前所未有的骨架结构，对合成路线设计能力提出更高要求
片段库扩充：高质量分子片段的合成和供应需求增长
Linker多样性：AI设计的Linker可能涉及非标准连接基团，需要灵活的定制合成能力
5.2 快速响应能力
AI设计加速了药物发现周期，对合成服务商的响应速度提出了更高要求：
标准品发货从1-3天缩短至24小时内
定制合成从2-4周缩短至1-2周
支持高通量合成（HTS）以匹配AI的批量设计能力
5.3 结构-活性反馈闭环
AI设计-合成-测试-反馈的闭环模式，要求合成服务商与AI设计团队建立紧密协作：
快速合成AI设计的分子
提供合成可行性反馈
协助优化分子结构以提高可合成性
六、展望
DeepDegradome代表了PROTAC设计从"经验驱动"向"数据驱动"转变的重要一步。随着AI技术的持续进步和实验数据的积累，AI辅助设计有望成为TPD药物发现的标准工具。
对于化合物定制合成服务商而言，拥抱AI化趋势、建立快速响应能力、储备多样化分子砌块，将是在这一新范式下保持竞争力的关键。
纳孚生物持续关注AI驱动药物设计的前沿进展，提供灵活的定制合成服务和丰富的分子砌块库，助力AI设计的分子从虚拟走向现实。
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