亲电氟、三氟甲基和三氟甲硫基试剂的基团转移能力定量标度

今天分享的是全文翻译的南开大学薛小松副教授、程津培院士课题组对亲电氟化(氟烷基化)试剂领域的总结性评述(论文的第一作者为李曼博士，通讯作者为薛小松副教授)。

Acc. Chem. Res. 2020, 53, 1, 182

DOI: 10.1021/acs.accounts.9b00393

物理有机化学是有机化学的重要一环，为合成化学和有机方法学提供理论指导。近十年有机氟化学蓬勃发展，然而大多集中在新反应和新试剂的开发，解释其反应规律的物理有机氟化学发展极为滞后，国内外相关的研究小组不多。南开大学薛小松副教授是国内外专注于物理有机氟化学的主要研究者之一，提出了采用键能参数定量表征亲电氟(烷)基转移试剂的基团转移能力，系统建立了首个阳离子和自由基F、CF3和SCF3基团供给能力标度，阐明了常用亲电氟(氟烷基)试剂的结构-活性关系，为理性开发新试剂和反应提供了定量参考依据。并建立了一系列标度，为氟化学研究人员理清结构-反应性之间的关系提供了指导意义。2020年，薛小松副教授等人在Acc. Chem. Res.上对该课题组和其他课题组在亲电氟化试剂（F）、三氟甲基化试剂（CF3）和三氟甲硫基化试剂（SCF3）活性标度的计算和实验成果进行了总结。みおちゃん对其全文进行了翻译（EOC编辑部负责校稿和排版），本文共六千余字，希望能给大家带来启迪。本文是全文翻译版，希望快速获取精华的读者可直接参考图2，图7，图8，图12，图16，图23，所有图片来源于American Chemical Society (Acc. Chem. Res.)。

概述

氟元素位于周期表右上方，这一独特位置赋予氟最高的电负性、极弱的可极化能力、原子半径小和C-F键强度高等独特性质。因此，有机物中引入氟原子经常会显著地影响其物理、化学和生物性质。氟是医药和农药中的“魔力元素”，市场上约30%的农药和20%的医药含有氟，氟化物也被广泛应用于先进功能材料中。因此开发高效试剂和新颖策略向有机分子引入氟或含氟结构砌块已经成为当前主要的研究热点。

众多氟化学家已经发展了数目可观的亲电氟化（F）、三氟甲基化（CF3）和三氟甲硫基化（CF3S）试剂(图1)。其中，很多试剂已经商业化，如SelectFluor, NFSI, Umemoto试剂, Togni试剂, Billard试剂, Shen试剂等等。这些试剂活性跨度广，能向多种多样的亲核底物引入F, CF3和SCF3基团。最近发现一些亲电试剂也可以用作自由基源(图2)，这引发了自由基氟化/三氟甲基化/三氟甲硫基化反应的复兴。这些通用试剂的出现，特别是其商业化为近年合成有机氟化学的革命性进展做出了贡献。

图1 典型的亲电氟化、三氟甲基化和三氟甲硫基化试剂

图2 亲电F, CF3和SCF3试剂作为阳离子或自由基源

虽然这些试剂在有机氟化学中非常重要，但其结构-活性关系和机理研究滞后。另外，现有试剂作为亲电/自由基的F/CF3/SCF3源展现了广泛的反应活性。因此建立这些试剂的阳离子和自由基基团供给能力标度对试剂的选择和设计有巨大价值。

过去几年间，我们定量研究了这些试剂的基团转移能力，引入表征试剂提供F, CF3和SCF3基团的参数，通过DFT计算和实验数据，建立了首个系统的亲电F, CF3和SCF3转移试剂的阳离子和自由基供给能力的热力学标度。我们衡量了这些试剂之前被忽视的结构-活性联系。本篇Account总结了国内外一些课题组在这一领域的计算和实验成果。

1. 亲电N-F试剂

1.1 氟阳离子供给能力

前人曾对亲电N-F试剂的相对活性排序做出尝试：1992年，Gilicinski测得N-F氟化试剂的还原电势（图3），发现还原电势和活性存在定性关联，发展了第一个氟化试剂相对氟化能力标度，已被广泛应用；2004年，Togni通过研究钛催化β-酮酯的竞争卤代的相对氟化速率，也得到了商业化N-F试剂的相对动力学活性标度(图4)，这个标度不仅体现了内禀氟化能力，也涵盖了空间位阻和溶剂效应对氟化能力的影响。

图3 N-F氟化试剂在乙腈中的还原电势(V vs SCE)

图4竞争实验得到的相对氟化速率

受pKa标度在化学和生物化学领域广泛应用的鼓励，我们于2016年系统建立了N-F试剂相对氟化能力的热力学活性标度。我们认为Christe和Dixon的氟正解离能参数(Fluorine plus detachment, FPD)，即N-F键的异裂能(图5)，可表征试剂的内禀氟化能力。对于几种代表性试剂，我们发现计算得到的FPD和观测得到的相对氟化能力有较好的关联(图6)。随后我们系统计算了130种亲电N-F试剂在两种常用溶剂(二氯甲烷和乙腈)中的FPD，范围分别是112至290 kcal/mol和111至278 kcal/mol (图7)。建立活性标度为研究试剂结构变化对氟化能力影响的极佳机会，如带两个单位正电荷的SelectFluor试剂(A2a)比带一个正电荷的NFQN试剂 (A3)更容易传递亲电氟原子，前者FPD值比后者大约低30 kcal/mol；NFSI (A6a)与环状的NFOBS(A11)相比，环化可以降低FPD约7 kcal/mol。

图5

图6 计算得到的FPD和观测得到的氟化能力比较，高FPD值代表低氟化能力

图7 (SMD)-M06-2X/6-311++G(2d,p)//M05-2X/6-31+G(d)计算得到的代表性N-F试剂在二氯甲烷和乙腈(数值在括号内)的FPD值

我们研究取代基效应发现：NFSI衍生物以及N-氟代吡啶的FPD与Hammett取代常数间有很好的线性相关性，斜率分别为-5.2和-15.2，如图8a,b。负斜率说明吸电子基团增强氟化能力，而给电子基团减弱能力；后一类试剂斜率大，说明其取代基效应更显著。SelectFluor衍生物的FPD值与场/诱导参数(field/inductive parameters, F)线性相关，如图8c。上述线性相关使快速预测新试剂的FPD成为可能，比如替换SelectFluor的CH2Cl基团为吸电子能力更强的F时产生更加稳定和易操作的A2f，它具有更好的活性。另外，我们观察到N-F试剂的FPD与对应N-H酸的pKa值关联明显，如图8d，正的斜率说明N-F试剂氟化能力和N-H酸的pKa是平行变化的，这为未来从可获取的pKa数值设计氟化试剂提供绝佳机会。

图8 (a) NFSI衍生物和(b) N-氟代吡啶的FPD与其Hammett取代常数的线性关系;(c) SelectFluor衍生物与场/诱导参数F参数的关系；(d) N-F试剂氟化能力和N-H酸的pKa的关联。

我们发现在理解氟原子转移反应上FPD比还原电势和19F化学位移更具优势。如金鸡纳碱的N-氟代铵盐是对映选择性氟化反应中的高效试剂，通过NFSI和NFBSI等非手性试剂向金鸡纳碱的quinuclidine氮转移氟原子原位生成，亦可分离得到稳定的手性氟化试剂，如图9a。根据FPD标度，相比于金鸡纳碱的N-氟代铵盐，NFSI和NFBSI是氟化能力更强的氟化试剂，FPD值比A14a和A15a至少低11.4 kcal/mol。然而还原电势不能解释上述氟转移反应。最近，Gouverneur等报道全氯吡啶氟正试剂(N-ﬂuoro-2,3,4,5,6-pentachloropyridinium triﬂate, A5c)可以氟化亚甲基桥联Tröger’s碱生成新颖的氟化试剂A12，然而SelectFluor不能反应，19F化学位移不能解释上述反应，而本文的FPD可以很好阐释，如图9b。

图9 (a)金鸡纳碱和(b)亚甲基桥联Troger's碱的转移氟化

FPD是热力学数据，因此不能直接预测反应速率，Mayr的亲电参数E 被推荐用于预测速率。Mayr测量了六种常用氟化试剂与一系列烯胺和碳负离子的反应动力学行为如图10a，由于烯胺和碳负离子的亲核参数(N,sN)已知，氟化试剂的亲电参数E可由线性自由能关系log k2 = sN (N + E)推出；反之，知道亲核试剂的N, sN 和氟化试剂的E 时，可以推出绝对速率常数。有趣的是，N(sp2)-F型氟化试剂(N-氟代吡啶A4a, A5a和A5b)的亲电参数与FPD是线性关联的，如图10b；然而N(sp3)-F型氟化试剂的实际反应速率比热力学数据FPD预测的速率高，这解释了虽然A14b可由A6a在乙腈中合成，但前者相对于后者是反应动力学上更活泼的氟化试剂。上述内容说明热力学和动力学数据对反应设计同等重要。与Mayr几乎同时，Hodgson和Sandford发展了常用N-F氟化试剂的动力学活性标度，如图10c，这是通过直接检测1,3-二芳基-1,3-二羰基系列化合物的氟化反应而获得的。如图10d，Hodgson速率常数与FPD呈线性相关，除A2a落在拟合线外。两篇动力学工作支持都SN2型氟化机理，而不是单电子转移氟化。

图10 (a) 亲电参数(E); (b) FPD值与N-F试剂和烯胺反应速率间的线性关系，不包含A2a, A6a和A14b; (c) 由相对速率常数得到的N-F试剂的活性标度; (d) FPD值与N-F试剂和1,3-二芳基-1,3-二羰基系列化合物反应速率间的线性关系，不包含A2a

1.2 氟自由基供给能力

自由基氟化是亲电和亲核氟化的互补方案，但由于缺乏选择性好的自由基氟化试剂而长期发展缓慢。2012年，Sammis报道了亲电N-F试剂如SelectFluor和NFSI由于较低的N-F键解离能，可用作氟自由基源。这个工作开启了自由基氟化的复兴，使用NFSI, SelectFluor和N-氟代吡啶盐做自由基氟化的反应层出不穷。然而，当前可用的氟自由基源是有限的，其强亲电/氧化性常常不利于自由基反应，寻找新颖高效且富有选择性的自由基氟化试剂是急需的。

N-F试剂种类丰富，充分了解其氟自由基供给能力以及影响因素有助于新的氟自由基源的发现和设计。因此我们基于图11反应式系统计算了88种亲电N-F试剂N-F键的BDE，构建了首个氟自由基供给能力标度，数值范围为49-80 kcal/mol (图12)。N-F试剂的多样性以及N-F BDE大的跨度让该标度成为发现和设计氟原子源的重要工具。依据标度可预测A29, A24和A12是比NFSI和SelectFluor更有潜力的自由基供体。上述试剂的共同特点是转移氟原子后形成的自由基可通过自旋密度的离域作用而稳定，因此自旋离域是未来新颖设计的重要策略。

图11

图12 N-F试剂的N-F BDE标度，计算水平为(SMD)-M05-2X/6-311++G(2d,p)//(SMD)-M05-2X/6-31+G(d)

最近，Zipse和Renaud成功研发了第三代自由基氟化试剂（Nature Communication：第三代自由基氟化试剂NFASs），即NFASs(A36, A37)，如图13。由于酰胺自由基可通过向芳香环离域而得到稳定，新一代试剂的N-F BDE比NFSI和SelectFLuor低9-11 kcal/mol。因此NFASs是更好的氟原子供体，且亲电性弱于NFSI和SelectFLuor，可避免之前两代氟化试剂的亲电和氧化反应引发的副产物，实现纯的自由基氟化过程。

图13 第三代自由基氟化试剂以及计算得到的DMF中N-F的BDE值

2. 亲电三氟甲基化试剂

2.1 CF3阳离子供给能力

三氟甲基在材料和医药领域享有特殊地位，亲电三氟甲基化是向有机分子选择性地引入三氟甲基的最有效方法之一，大量活性可调控的、合成简便且容易操作的亲电CF3试剂促进了这一领域的发展。Umemoto在一篇重要综述中曾定性总结了S-, O-, Se-, Te-三氟甲基化鎓盐的三氟甲基化反应强度。

受亲电N-F试剂FPD标度的鼓励，我们接下来系统构建了亲电CF3试剂的三氟甲基供给能力标度(trifluoromethyl cation-donating ability, TC+DA)。受甲基碳正离子亲和能(methyl cation affinity, MCA)的启发，我们提出TC+DA值可通过计算Y-CF3键的异裂焓，即图14中反应焓来衡量。的确，我们计算得到的TC+DA与实验观测的相对三氟甲基化能力关联性较好，如图15。因此系统计算了99种亲电CF3试剂的TC+DA值并建立了首个TC+DA标度，范围为27至89 kcal/mol，如图16。