分享一篇发表在Nat. Chem. Biol.上的文章，题目为“Lipoyl deglutarylation by ABHD11 regulates mitochondrial and T cell metabolism”，通讯作者是剑桥大学的James A. Nathan与瑞典卡罗林斯卡研究所的Randall S Johnson，他们的研究方向包括细胞代谢与微环境调控。

戊二酸是赖氨酸和色氨酸分解代谢过程的产物之一，可以在细胞内进一步转化为戊二酰辅酶A，也可游离存在。此前的研究表明，戊二酸能够在蛋白质上形成翻译后修饰，例如在Lys上形成的戊二酰化修饰，以及在硫辛酰化修饰上形成的戊二酰-硫辛酰加合物（Lpglu）。硫辛酰化修饰对于线粒体内一系列酶复合物（如OGDHc、PDHc等）的功能是至关重要的，作者在此前的研究中发现，戊二酸能够与PDHc的硫辛酰化催化臂形成加合物，进而抑制其催化活性。此外，他们也发现丝氨酸水解酶ABHD11能够维持OGDHc的戊二酰化修饰水平。综合上述两篇工作，作者猜想可能OGDHc上可能也会形成类似的戊二酰-硫辛酰加合物，且ABHD11可能在其中起到了去除加合物、恢复OGDHc催化活性的功能。

首先，作者在HeLa细胞系中证明，添加ABHD11的抑制剂ML226，或敲除ABHD11，都可以使OGDHc-E2亚基的硫辛酰化修饰水平降低，同时伴随着Lpglu加合物的积累。LC-MS/MS结果也显示，K110活性位点的Lpglu加合物水平在ABHD11敲除后发生了显著的下降。接下来，作者将ABHD11纯化，以OGDHc-E2中Lpglu位点的肽段作为底物，确定了ABHD11具有直接将Lpglu加合物水解的硫酯酶活性。

在功能层面，作者比较了ABHD11缺失与戊二酸（DEG）过载对细胞代谢的不同影响。先前的研究表明，ABHD11的缺失会导致2-OG积累，进而导致S-2-HG的形成，进一步导致一系列2-OG依赖性双加氧酶（2-OGDDs）的失活。作者对这些生物过程的分析表明，ABHD11敲除能够影响下游的一系列代谢通路，包括2-HG的积累、HIF-1α表达上调等，而DEG过载仅能够增加游离戊二酸的水平。这些结果表明，ABHD11缺失是导致2-OG和2-HG积累和HIF-1激活的主要原因，而非戊二酸过载。

之后，作者也希望研究ABHD11对于T细胞功能的影响。此前的研究表明，激活的CD8+ T细胞中ABHD11表达水平会发生较为明显的上调。因此，作者从健康人的外周血中分离出CD8+ T细胞，发现使用ML226抑制ABHD11的活性同样可以抑制OGDHc的活性，但并未出现2-HG的积累，2-OGDD的活性也未被抑制。进一步的转录组和脂质组学分析发现，ABHD11抑制主要影响了脂肪酸代谢通路。脂肪酸合成和氧化过程对于记忆T细胞的维持十分重要，接下来的研究表明，ABHD11活性抑制导致的细胞内代谢重编程，会最终促进CCR7highCD45ROhigh的中央记忆表型（TCM）扩增，而减少CCR7lowCD45ROhigh的效应记忆表型（TEM）。此外，在模拟肿瘤微环境的低氧条件下，ML226处理的CD8+ T细胞分泌IFN-γ、Granzyme B和FasL的能力显著下降，提示ABHD11的活性对于维持CD8+ T细胞在低氧条件下的效应功能至关重要。

总之，本文揭示了ABHD11是一种特异性的戊二酰-硫辛酰化的硫酯酶，通过动态去除Lpglu修饰维持OGDHc功能与TCA循环稳态。

本文作者：YAQ

责任编辑：LYC

DOI：10.1038/s41589-025-01965-6

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41589-025-01965-6