第一作者：谢祖魁、潘致远
通讯作者：俞杰、蒋华杰
通讯单位：安徽农业大学
论文DOI：10.1021/acscatal.5c04951
近年来，磷中心手性化合物在新药研发、不对称催化合成中表现出重要的应用价值，具有重要的研究意义。近日，安徽农业大学俞杰/蒋华杰团队以钴(III)中心手性阴离子配合物为催化剂、NBS为氧化剂，成功实现了外消旋三价膦化合物的对映选择性氧化，为磷(V)中心手性化合物的合成提供了一种全新途径。
磷(V)中心手性化合物广泛存在于生物分子、药物以及其他功能分子之中，如替诺福韦和瑞德西韦等抗病毒药物。研究表明，其绝对立体化学对生物活性至关重要。此外，磷手性化合物作为手性配体或手性催化剂，在不对称催化合成领域发挥着举足轻重的作用。因此，磷中心手性的高效构建在药物与不对称催化领域均具有重要意义。在过去数十年里，磷手性化合物的不对称催化合成得到了广泛地研究。然而，在众多方法中，通过动态动力学拆分实现外消旋三价膦化合物的不对称氧化构建磷(V)中心手性的研究极为有限。相较于三级胺室温下即可以发生构型翻转，三价膦化合物的翻转能垒较高，难以发生消旋化，因此，三价膦化合物的不对称氧化具有极大的挑战性。
前期Gilheany等人的研究表明，卤代膦鎓离子的两种绝对构型容易发生外消旋化过程。受这些工作启发，团队设想以卤正离子试剂为氧化剂，在钴(III)中心手性阴离子的调控下氧化三价膦物种，通过水的选择性进攻卤代膦鎓离子从而实现外消旋三价膦化合物的不对称氧化反应。以此为出发点，团队实现了钴(III)中心手性阴离子调控的外消旋亚磷酰胺的不对称氧化反应，以最高可达97:3 er的对映选择性得到一系列结构多样的手性磷(V)酰胺类化合物。
图1 反应条件筛选
如图1所示，我们以亚膦酰胺1a为底物，对反应催化剂、溶剂、温度以及氧化剂进行了筛选，结果表明以钴(III)中心手性阴离子Λ-3f为催化剂，NBS为氧化剂，AgNTf2为添加剂以及丙酮为溶剂，在–78 ℃下反应12小时可以69 %的收率和95:5 er的对映选择性得到手性膦酰胺2a。
图2 底物范围
如图2所示，我们对反应的适用范围进行了探索。我们首先对胺基取代基进行了考察，结果表明取代基位阻对反应有显著影响，其中二异丙胺结果最好（95:5 er）。当我们对芳基底物范围进行研究时发现底物兼容性较好，引入叔丁基时（1j）能够以72 %的收率和96.5:3.5 er的对映选择性得到氧化产物。接着我们研究了底物中烷氧基的范围，随着碳链的增长，对映选择性逐渐降低，以1w为底物可以75 %的收率以及97:3 er的对映选择性得到目标产物。在碳链上引入氰基和酯基，反应仍有良好的兼容性。
图3 合成应用
如图3所示，放大量实验条件下反应的产率和对映选择性均未降低。另外在酸性条件下，手性磷酰胺可以高效地转化为手性磷酸酯，反应过程中未观察到明显的对映选择性降低。
如图4所示，我们对反应机理进行了研究。通过非线性效应、中间体分析、18O标记实验等方法，我们提出了一种可能的反应机理。外消旋亚磷酰胺与NBS反应，生成溴代膦鎓离子。该物种与钴中心手性阴离子形成离子对中间体（A & B）。随后，不匹配的离子对B通过阴离子交换形成非手性五配位磷物种C，而后转化为匹配的离子对中间体A。最后，在手性阴离子的氢键协助下，水对溴代膦鎓离子发生立体特异性的SN2亲核取代反应，得到五价膦产物并再生手性催化剂。
图4 机理研究
综上所述，安徽农业大学俞杰/蒋华杰团队提出了一种磷(V)中心手性化合物不对称催化合成新策略，以钴(III)中心手性阴离子为催化剂，通过动态动力学拆分，高效地实现了外消旋亚膦酰胺类化合物的不对称氧化反应，以优秀的收率和立体选择性获得一系列结构多样的手性膦酰胺，为膦(V)手性化合物的精准合成提供了新思路。该工作近日发表在ACS Catalysis上，安徽农业大学博士生谢祖魁、硕士生潘致远为共同一作，安徽农业大学俞杰教授、蒋华杰教授为通讯作者，安徽农业大学为唯一完成单位。本研究得到了国家自然科学基金“多层次手性物质的精准构筑”重大研究计划重点支持项目、安徽省自然科学基金及安徽农业大学神农学者等项目资助。
