过渡金属催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联（SMC）反应是构建C-C键的重要方法之一，但传统的SMC反应体系需要外加碱促进转金属化过程，易引发各种副反应（如亲电试剂脱卤、亲核试剂脱硼、官能团分解等），限制了其在天然产物、药物及生物大分子等复杂分子修饰中的应用。尽管目前已有部分无碱SMC反应体系报道，但通常需高温或特殊的反应底物，普适性较差。

近日，天津大学/中国科学院大学黄辉教授，中国科学院大学史钦钦教授与美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）的Kendall N. Houk院士合作，提出了一种基于亲电取代转金属（Electrophilic Substitution Transmetalation, EST）机理的通用无碱SMC反应。该策略利用稳定，容易合成的芳基亲电试剂（Ar-X, X = TT⁺, SMe₂⁺, OTf）氧化加成生成稳定的阳离子中间体[Ar–M^II–L₂]⁺（M = Pd 或 Ni），随后通过亲电取代而非传统四元环过渡态实现转金属化，避免了碱的使用，DFT计算证实转金属化能垒较低，且¹³C动力学同位素效应实验与理论结果高度吻合。该反应体系适用于含羟基、酯基、醛基等敏感官能团的100余种底物，展现出优异的官能团兼容性和普适性。方法成功应用于多种药物分子修饰和功能材料合成，在合成效率和底物适用范围上均优于现有报道。

团队开发的通用无碱的 Suzuki–Miyaura 交叉偶联反应，通过实验与理论相结合首次证实了“亲电取代转金属”新路径，并分离表征了稳定的阳离子型Pd^II/Ni^II 中间体。该方法突破了传统反应对碱的依赖，进一步扩展了底物范围，可成功用于复杂药物、天然产物及功能材料的后修饰与合成，为构筑C–C键提供了绿色、高效的新工具。

General Base-Free Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reaction via Electrophilic Substitution Transmetalation

Meng Zhang, Jing-Ran Shan, Yuke Xie, Lanen Wei, Prof. Haigen Xiong, Ge-Ning Xie, Prof. Ting Qi, Prof. Qinqin Shi, Prof. K. N. Houk, Prof. Hui Huang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202512496