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立体化学:D-A反应中的立体化学

on style="white-space: normal; text-indent: 2em;">众所周知,双烯体与亲双烯体的[4+2]环加成反应称为Diels-Alder反应(D-A反应),D-A反应自发现以来,一直是有机合成中构建分子结构的强有力工具,特别在天然产物全合成领域。

首先对D-A反应的一些基础知识进行回顾:
1、按照前线轨道理论,发生D-A反应时,烯体与亲双烯体两者中,必然有一个提供HOMO轨道,另一个提供LUMO轨道,具体哪个反应物提供HOMO轨道,哪个反应物提供LUMO轨道,则取决于两个轨道的能量(相互作用的两个轨道,能量越接近,越容易发生反应),因此,D-A反应分为三类:电子从双烯体的HOMO轨道流向亲双烯体的LUMO轨道的反应(这是最普遍的D-A反应);电子从亲双烯体的HOMO轨道流向双烯体的LUMO轨道的反应(反常的D-A反应);电子双向流动的反应。
2、D-A反应具有很高的区域选择性,当不对称双烯体与不对称亲双烯体发生反应时,两个取代基处于邻位或对位的产物占优势。分子轨道理论可对此现象进行解释,从形成分子轨道的各原子轨道的组合系数看,形成邻、对位产物能使分子轨道达到最有效的重叠(详见基础有机化学教材)。
3、D-A反应具有很高的立体专一性,原料双烯体与亲双烯体的构型在D-A反应产物中可以得到很好的体现(本节将通过具体案例深入讨论),同时,D-A反应还具有立体选择性,反应优先选择endo加成(内型加成)方式(详见基础有机化学教材中对“次级轨道相互作用”的描述)。
通常,形成环状化合物可以很好地进行立体化学的控制,注意,这里的“环状化合物”指的是通过环状过渡态进行的反应或者底物为环状化合物,主要可分为以下几个系列:

D-A反应则属于第一种——通过环状过渡态生成环状化合物,该反应是同时引入几个手性中心的好方法,最多可同时引入4个手性中心。下面我们将借助具体的反应实例来讨论D-A反应是如何引入手性中心以及新形成的手性中心构型的判断。我们先从(2E, 4E)-2,4-己二烯1与反式丙烯酸衍生物2的环加成说起。


这个反应是从不含手性中心的底物一次性生成含有四个手性中心的产物,且反应并没有进行对映选择控制,因此得到的产物3为一对外消旋体。上述反应体现了D-A反应的两个立体化学特性,一个是立体专一性——即不饱和酸2的trans-关系体现在产物构型中,以及双烯体1的两个甲基最终停留在产物的同一边,另一个是立体选择性——如无特殊条件,D-A反应一般采取endo的加成方式若无特殊说明,下文中的其他D-A反应都默认采取endo的加成方式)。为了更好地理解上述的特征,我们从三维空间的角度来仔细研究该反应的反应历程。



如上图所示,由于该反应中不存在手性条件,因此,不饱和酸2以同等概率分别从面上面下接近双烯体1进行反应,最终使得产物为一对外消旋体。类似地,当不饱和酸或二烯体的构型发生变化时,我们可以参照上图的方式来推测产物的构型,可以看出,产物5仍然是一对外消旋体,同时不饱和酸2与双烯体4的构型在产物5中也得到体现。



当不饱和酸2的构型发生变化时,产物立体构型的分析方法与上述雷同,此处不再赘述。

当双烯体1与顺式烯烃6反应时,产物的构型如何呢?由于该反应也不存在对映选择控制,因此,烯烃6可从上下两面接近双烯体1进行反应,运用上述分析方法,我们可以画出该反应的反应历程,这时我们可以发现,产物7为单一构型,这时因为双烯体1与烯烃6均具有对称性的缘故。


在不对称合成领域,不对称D-A反应很常见,在天然产物全合成领域,不对称D-A反应是一种强有力的工具。不对称合成中,我们的目的只是为了获得某一种构型,这时就需要往反应体系中引入特定的手性条件来对引导反应往我们所需绝对构型的产物的方向转化。

化合物8可与苯丙烯醛化合物缩合形成亚胺盐9,形成的亚胺盐9可作为手性催化剂催化苯丙烯醛类化合物作为亲双烯体参与的不对称D-A反应,具有良好的对映选择性,反应结束后,通过水解亚胺盐释放出醛基。一个例子是环己二烯与苯丙烯醛在8的催化作用下发生不对称D-A反应,以94%的ee值得到产物10


反应过程中,首先是底物苯丙烯醛与手性催化剂8缩合形成亚胺盐中间体9,所形成的亚胺盐碳氮双键一般为E构型,E构型可避免底物双键与双甲基甲基取代基之间的非键相互作用,催化剂8骨架上的苄基(Bn)可有效地阻止双烯体的接近,保证双烯体从其背面进攻苯丙烯醛发生对映选择性的D-A反应。






Oppolzer手性樟脑内磺酰胺11是一种已商业化的手性助剂,广泛用于不对称合成中,同样在不对称D-A反应中也应用广泛。一个例子是11与丙烯酰氯缩合生成中间体12,在Lewis酸EtAlCl2的催化作用下与双烯体1,3-丁二烯发生D-A反应,产物13是一个单一构型化合物,经LiOH水解后得到单一构型的化合物14

如图所示,Lewis酸与O原子的配位作用束缚了酰化的Oppolzer手性樟脑内磺酰胺构象,使双烯体只能从远离“樟脑笼”的空间位阻较小的下方进行反应,因此产物13为单一异构体。值得注意的是,上述Oppolzer手性樟脑内磺酰胺11的对映异构体也是商业化试剂,因此化合物14的对映异构体也可以通过相同的方法制备。



其他不对称D-A反应的分析过程与上述大同小异,再此便不再赘述。D-A反应是可以一步引入多个手性中心(最多4个)的方法,在天然产物全合成环系构建中是一利器,对新形成的手性中心的构象分析不容忽视。





参考文献:
[1] 《基础有机化学》——邢其毅(第四版)
[2] Organic Synthesis: Strategy and Control (Paul Wyatt and Stuart Warren)
[3] J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 4243.
[4] J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 7854.


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