分享一篇近期发表在JACS上的研究进展，题为Ion-Exchange Catalyst Marries Cationic Ring-Opening Polymerization with Functional Carboxylic Acid Initiators。这篇文章的通讯作者是华南理工大学的赵俊鹏教授。

    2-恶唑啉的活性阳离子开环聚合（CROP）于20世纪60年代首次报道，而作为“伪肽（pseudopeptide）”型酰胺基聚合物的关键合成方法，其在生物医用领域受到了广泛关注。其中，聚（2-乙基-2-恶唑啉）（PEtOx）因其优异的化学稳定性、亲水性与生物相容性而成为该类聚合物中最具吸引力的成员，并且PEtOx已经获得FDA双重批准，可用作食品添加剂与临床认证的治疗药物。

    已有研究表明，引发剂是EtOx阳离子开环聚合过程中的关键因素之一，通常具有强Brønsted酸性或高亲电性。迄今为止，以羧酸等弱酸为引发剂引入功能化末端的报道未有出现，其原因在于羧酸触发CROP的活性不足，并且缺乏有效的催化体系。然而，羧酸因相对较弱的酸度而能够耐受更多的官能团，从而提供更加广泛的结构空间。

    目前，“官能团终止剂”策略是引入羧酸末端的主要方法，即在CROP后加入羧酸盐亲核试剂实现活性PEtOx链的链终止，但是存在反应效率低下以及官能团不兼容的限制。本文中，作者首次实现了EtOx的催化CROP来摆脱以上困难，即开创新的催化体系突破了弱酸引发CROP长期存在的局限性（图1）。

图1. 末端官能化PEtOx的合成策略

    作者首先尝试了苯甲酸（BA）在180 ℃下引发EtOx聚合，¹H NMR结果表明二者仅能发生1:1反应而无法得到PEtOx。为克服这一挑战，作者希望选择双（三氟甲磺酰亚胺）锂（LiTFSI）作为离子催化剂，其不直接与单体反应，但是含有可以与羧酸阴离子交换的离去基团以及优先与羧酸阴离子配对的阳离子从而促进离子交换过程。

    随后，作者成功实现了以LiTFSI为催化剂180 ℃下BA引发的EtOx在γ-戊内酯（GVL）中的CROP，¹H NMR、SEC和MALDI-TOF谱图均能证明PEtOx的成功合成（表1 条目1，图1a）。此外，作者还证明该方法适用于一系列羧酸，其中4-氰基苯甲酸（CBA）表现出最高的聚合速率，归因于吸电子基增强了羧酸阴离子的离去能力与恶唑啉阳离子的反应活性；相应地，4-二甲氨基苯甲酸（DMABA）则表现出最低的聚合速率（表1，条目1,5；图2-3）。

表1. 不同羧酸引发下EtOx的CROP结果

图2. PEtOx的¹H NMR谱图以及动力学谱图

图3. PEtOx的MALDI-TOF表征

    为阐明反应机理，作者进行了相关DFT计算（图4a）。结果表明，初期链转移期间EtOx在无催化剂时可以直接与BA反应（IN1→IN2），随后苯甲酸-恶唑啉离子对（IN2）有三种途径继续反应：被单体进攻启动链式传播途径的能垒为40.5 kcal·mol^-1，且热力学上不利（IN2→IN5; ΔG = 2.5 kcal·mol^-1），因此难以进行；苯甲酸阴离子进攻恶唑啉途径能够生成热力学上更稳定的BA-EtOx复合物（IN2→IN2'; ΔG = −7.6 kcal·mol^-1），能垒为23.7 kcal·mol^-1；IN2与LiTFSI离子交换形成离子对IN3则是热力学上有利的途径（IN2→IN3; ΔG = −8.3 kcal·mol^-1）。

    随后，EtOx亲核进攻IN3的途径是热力学上有利的过程（IN3→IN4; ΔG = −6.7 kcal·mol^-1），并且能垒为30.5 kcal·mol^-1，显著低于IN2→IN5的能垒，表明抗衡阴离子显著增强了恶唑啉阳离子的亲电性，从而使次级引发与链式传播过程顺利进行。最后，IN4经离子交换形成苯甲酸盐IN5，再经分子内亲核进攻形成热力学上更稳定的共价产物（IN5→IN6; ΔG = −13.3 kcal·mol^-1）。

    此外，从DFT计算结果可以看出，恶唑啉终止链（IN4）在热力学上比酯终止链（IN6）更加稳定，表明部分PEtOx链应该具有TFSI末端，但是¹H NMR和MALDI-TOF谱图均不支持这一结论。对此，作者提出溶剂化效应在该CROP体系中发挥了不可忽略的影响，即GVL与羧酸阴离子之间的氢键作用会导致链末端转变为溶剂分离的离子对，从而促进与催化剂或其他活性链末端之间的离子交换过程（图4b）。进一步实验表明，随着GVL量逐渐增加，相同反应时间下的单体转化率因溶剂效应占主导而提高，随后则因稀释效应占主导而降低（图4c）。

图4. 反应机理示意图

    功能化末端的引入能为PEtOx带来诸多特性。例如，相比于BA，4-甲硫基苯甲酸（MTBA）引发得到的PEtOx在金表面的吸附性更加强烈（图5a）；而1-(4-羧基苯)-1,2,2-三苯乙烯（TPEA）引发所得产物则表现出聚集诱导发光特性（图5b）。此外，作者还证明端基功能化对PEtOx的热性能没有显著影响，并且该催化CROP方法所得产物在较为宽泛的浓度范围内均表现出较低或可忽略不计的细胞毒性。

图5. 金表面吸附与聚集诱导发光实验

    总的来说，作者开发了以羧酸为引发剂的EtOx催化聚合体系。其中，LiTFSI被证明是一种简单有效的催化剂，不仅可以补偿羧酸盐抗衡离子的低离去性，还能经离子交换途径显著增强阳离子末端的亲电性。为进一步构建复杂大分子的合成平台，作者在后续工作中将进一步提高反应速率与引发效率，例如在较低温度下与其他活化机理协同进行。

作者：QJC

DOI: 10.1021/jacs.5c10299

Link: https://doi.org/10.1021/jacs.5c10299