有机催化硫叶立德的 O-H 插入实现α-氧代酮的对映选择性合成

第一作者：钱辰骁

通讯作者：孙建伟教授、张超深教授、李鹏飞教授

通讯单位：香港科技大学、南方科技大学

论文DOI：10.1021/jacs.5c10842

背景介绍

手性α-氧代羰基官能团在具有重要生物活性的分子和天然产物中普遍存在（图 1A）。具体而言，带有α-氧代三级碳立体构型中心的对映富集手性酮尤其有用，因为它们也是其他重要手性构建单元（如含邻位立体中心的二醇和氨基醇）的宝贵前体。在通过在羰基α位置引入 C−O 键并同时实现对映控制的各种方法中，催化对映选择性 O−H 插入到由相应α-重氮羰基化合物原位生成的金属卡宾中是一种最为成熟的途径（图 1B）。然而，尽管这种类型的反应在过去二十年中得到了深入研究，但文献综述表明了一个现状——迄今为止几乎所有案例都涉及α-重氮酯，而很少涉及其他类型的羰基化合物。特别是，催化对映选择性 O−H 键插入从α-重氮酮中进行仍较为少见。刘小华教授及其团队率先提出了首个以羧酸作为反应底物的实例，但其对映选择性欠佳。然而，对于与醇类的反应，必须采用一种机制上不同的策略，即需要金属和手性磷酸酸的协同催化，这一策略是由周其林教授及其团队率先提出的。这两个主要的实例都使用了一种特殊的底物类型，即α-芳基-α-叠氮酮。从α-叠氮酮进行此类反应所面临的挑战与这些底物的稳定性有限以及多种副反应的可能性有关。此外，对映选择性的步骤——金属中心上带有手性配体的酮烯醇与之结合后发生质子化——常常因自由烯醇与金属中心的不稳定配位而受到不受控制的质子化影响，从而导致对映控制的丧失或受损。在这种情况下，开发替代策略将是可取的，并有望为上述挑战提供互补的解决方案。

图1. α-氧羰基化合物简介及反应设计

本文亮点

α-羰基硫叶立德构成了一个重要的、安全的α-重氮酮化合物的替代物家族。重要的是，它们已被证明具有互补的用途，特别是因为它们在生成手性α功能化酮方面表现出卓越的性能，以及它们与有机催化的极佳兼容性。然而，目前不对称的正式 H−X（X = 异杂原子）键插入反应仅限于某些强亲核试剂，如胺和硫醇，这是由Burtoloso实验室和我们实验室率先提出的。需要注意的是，到目前为止，弱氧亲核试剂一直未能成功实现这一目标。在此，我们报道了我们为解决这一未解决的挑战而取得的进展，即开发了一种无金属的方案来获得具有高对映选择性的手性α-含氧酮，从而与金属催化的重氮化学形成互补（图1C）。

图文解析

我们以α-羰基硫叶立德1a 作为模型底物开始研究。常见的含氧亲核试剂，苯酚和苄醇，被用作反应的配体（图 2）。此前已确定为正式 N−H 插入反应的首选催化剂的手性磷酸 A 首先被用于该反应。PhOH 和 BnOH 均显示出预期的反应活性，分别以89%和17%的产率生成相应的α-氧代酮。然而，在这两种情况下均未观察到对映选择性（对映体选择性为 0%）。这些初步结果表明，磺酰基亚胺的正式 O−H 插入反应中的立体控制可能与之前已确立的插入反应完全不同。

图2. 初步结果

我们推断，可能需要一种不同的机制方法来实现对映体诱导的成功。之前使用手性磷酸酸催化剂的方法是先让α-羰基硫叶立德底物迅速发生质子化反应。然而，对于相对弱的氧基亲核试剂，可能不太需要那么强的酸性催化剂。因此，我们投入了大量的精力来寻找合适的亲核试剂和催化剂之间的良好平衡。令人欣慰的是，当将N-羟基邻苯二甲酰亚胺（2a）与手性氢键供体（HBD）催化剂结合使用时，它被确认为一种很有前景的氧亲核试剂。例如，在含有手性硫脲B1（10 mol%）的甲苯中的1a和2a反应，在室温下顺利进行，定量地形成了所需的产物3a，具有良好的对映选择性（42% ee）。在一系列反应条件优化后，一系列α-羰基硫叶立德顺利地参与了与2a 的分子间形式性 O−H 插入反应，从而以高产率和出色的对映选择性获得了多种α-氧酮（图 3）。在所有情况下，均观察到了干净的转化，几乎没有副产物生成。优异的反应活性和对映选择性非常稳定，以至于直接连接到羰基的苯环上带有电子供体或电子受体基团时，几乎未观察到其影响。温和的条件还能够容忍多种官能团，包括醚、硅基保护的酚、卤化物、腈和硅烷。杂芳基酮（3p - 3q）也是合适的底物。通过 X 射线晶体学方法，3a的绝对构型被明确确认为S构型。

图3. α-羰基硫叶立德的反应范围

基于机理实验，我们提出了一个可能的机制，以1a和2a作为模型底物（图 4）。反应始于硫脲催化剂B1通过氢键激活1a。然后，活化形式IM1 由酸性亲核试剂2a进行质子化，形成具有比两种反应物更高的有机溶剂溶解度的手性离子对 IM2A。这解释了催化途径速率的加快，因为两种底物的低溶解度抑制了背景反应。接下来，作为亲核试剂的手性阴离子发生磺酰基基团的取代反应，形成所需的产物，其对映选择性可能通过动态动力学拆分由手性催化剂控制。然而，尽管在第一步中优先激活1a的催化剂是优选的，但这并不排除由IM2B 所指示的另一种情况的可能性。在质子化之后，氧阴离子（2a的共轭碱）的溶解度增加以及碱性增强使其成为更好的氢键接受体（比羰基更强），从而导致形成不同手性离子对 IM2B 的平衡过程。在这种情况下，与HBD结合的手性阴离子充当取代反应的亲核试剂，并通过类似的动态动力学拆分途径控制立体化学。

通过实验很难区分上述两种途径。因此，进行了密度泛函理论（DFT）研究以获取更多见解。实际上，复杂的IM1在热力学上比来自B1和2a的复杂IM1'更稳定，这与核磁共振实验的观察结果一致。导致手性离子对 IM2A的质子化是一个可逆步骤。更重要的是，IM2A能很容易地平衡到更稳定的手性离子对IM2B，正如最初所假设的那样。值得注意的是，IM2中的硫鎓基团的α手性可以通过一个低障碍的消旋化过程进行异构化。然而，这些物种的相对稳定性并不决定关键的 C−O 键形成途径，该途径是速率决定步骤。实际上，计算了所有四种可能的过渡态，对应于两种途径（通过IM2A和IM2B）以及每个途径中的两种对映体。计算结果表明，通过IM2B形成 C−O 键对于主要对映体更为有利。具体而言，在具有对映选择性优势的过渡态（S）-TS2B中，供体结合的手性阴离子中存在更强的氢键，并且存在有利的π-π相互作用，与TS2A相比，这有助于取代过程的进行。值得注意的是，对于生成次要对映体的路径，从IM2A出发的过渡态（R）-TS2A似乎更具优势。总体而言，（S）-TS2B和（R）-TS2A之间的计算能量差为 2.3 千卡/摩尔，与观察到的实验对映选择性相符。

图 4. 提出的机制及计算得出的过渡态。

总结与展望

我们首次开发出了有机催化下α-羰基硫叶立德的对映选择性官能团化-O-H键插入反应的实例，从而实现了具有三级α-氧化立体中心的有价值的酮的高效合成。这种温和且无需金属的反应方法是对已确立的通过金属卡宾实现的金属催化的偶氮羰基化学方法的补充，该方法在酯类合成中取得了广泛成功，但在酮类合成中却未见成效。选择合适的手性硫脲催化剂，并结合N-羟基邻苯二甲酰亚胺及其类似物作为亲核试剂，对于成功至关重要。这也与之前使用手性磷酸酸参与质子化作为关键步骤的硫叶立德的对映选择性 X-H 插入反应不同。该方案中的温和条件能够容忍多种官能团，产物也可作为其他手性构建单元的有用前体。机制研究表明，该反应很可能是由硫叶立德通过氢键作用而被激活所引发的，这与之前使用手性磷酸酸催化的类似情况有所不同，后者涉及的硫叶立德容易的质子化过程。密度泛函理论研究也为区分可能的反应路径提供了重要见解。