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Science:不对称催化中的“阴”与“阳”

on style="white-space: normal; line-height: 1.75em;">副标题:手性阳离子助力对映选择性远程C-H键活化


离子对在不对称催化领域有着广泛应用。早在20世纪80年代,化学家将金鸡纳碱衍生的手性阳离子与活性阴离子中间体配对,实现了相转移催化的对映选择性控制,这一领域的许多后续发展都对不对称有机催化领域产生了巨大的影响。在过去的十年里,化学家采用相反的策略,即使用手性阴离子与阳离子反应中间体相结合,也取得了巨大的成功,这种策略不仅在有机催化中有效,还能与过渡金属催化剂有效地结合,巧妙地利用了催化循环中相对常见的阳离子过渡金属配合物中间体。相比之下,阴离子过渡金属配合物作为关键中间体的情况就少得多,大多局限于阴离子二膦酸双过氧钨酸盐和过氧钼酸盐配合物(图1A)。因此,手性阳离子与过渡金属阴离子配合物相结合的潜力仍未得到充分的开发。

C-H键硼基化反应具有多种用途,新的C-B键可以实现多种不同的转换,但到目前为止,仅有两例报道实现了芳烃的不对称硼基化反应(Angew. Chem. Int. Ed., 201756, 7205–7208; J. Am. Chem. Soc., 2019141, 5334–5342),其中手性信息以常规的方式共价结合到配体骨架上,并且有一个导向基团将硼基引入邻位。相比之下,若对映异构位点远离新的立体中心,远程创造手性则是一个巨大的挑战。

英国剑桥大学Robert J. Phipps教授课题组在前期的工作中开发了一种带有磺酸盐基团的阴离子联吡啶配体,通过磺酸盐基团与底物之间的非共价相互作用(即氢键)实现了铱催化的芳烃的间位C-H键硼基化反应(图1D,J. Am. Chem. Soc.2016138, 12759–12762; Angew. Chem. Int. Ed.201756, 13351–13355; ACS Catal., 20188, 3764–3769)。最近,他们将前期工作中的非手性阳离子替换为衍生自奎宁的手性阳离子,并将其与联吡啶阴离子铱配合物配对,实现了二芳基类底物远程对映选择性的C-H键硼基化反应。这也是迄今为止首次报道的手性阳离子与阴离子配体结合的过渡金属催化的不对称方法(图1E)。相关成果发表于Science 上。

图1. 手性阳离子与过渡金属相结合策略。图片来源:Science

作者选择对称的二苯甲基酰胺2a作为模板底物,对离子对配体L·1进行了比较,其中手性阳离子1a-1i均衍生于由不同N-苄基取代的二氢奎宁(DHQ)(图2A)。在四氢呋喃作为溶剂、L·1aL·1b作为催化剂于室温下反应时,分别得到31%和30%的ee值。随后,作者尝试改变离子对配体(L·1c-L·1i)中外部芳环上的取代基,发现叔丁基取代的L·1g能够显著提高ee值(73%)。接下来,作者筛选了反应的其他参数,最终确定了环戊基甲醚(CPME)为最优溶剂,当温度降低到-10 ℃时,反应活性仍很高,经过氧化氢(H2O2)氧化后(利于后续纯化),以72%的收率、96%的ee值得到相应的苯酚3a。然而,单硼基化产物3a′在反应过程中会进一步发生硼基化,产生对称的二硼基化副产物,这在较高的转化率中是不可避免的。值得注意的是,反应并非动力学拆分过程。

图2. 底物范围。图片来源:Science

接下来,作者通过芳环上的不同取代基考察了反应的底物范围(图2B)。结果表明卤素官能团具有较好的耐受性,如氯取代(3b)、溴取代(3d)和碘取代(3e)的底物均表现出较好的对映选择性,而后者在钯催化中通常是不兼容的。当底物上N-三氟乙酰基被N-乙酰基代替时,ee值仅有较小幅度的降低(3c)。另外,当底物的苯环间位被三氟甲氧基(3f)、酯(3g)和腈(3h)取代时,均具有较好的兼容性;同样,被二氯(3i)和二氟(3j)取代的底物也能适用于该反应。然而,带有供电子取代基的底物则表现出较低的反应活性(3-甲氧基取代的底物没有转化,3-甲基取代的底物转化率< 5%),这可能是由于该反应温度低于通常C-H键硼基化反应的温度。当在室温下反应时,能够发生转化但只有中等的选择性。

鉴于最初设计磺化联吡啶配体是为了控制底物的区域选择性,于是作者尝试探究芳环邻位取代底物的硼基化反应(图2C)。实验结果表明,邻位氯取代的底物能够以中等的收率(43%)、优异的区域选择性(rr = 10:1)得到间位硼基化产物3k,而对映选择性略有降低(ee值为85%);当使用标准的硼化配体dtbpy进行反应时,得到的区域异构体比例仅为1.6:1。邻位溴(3l)、邻位三氟甲基3m)和邻位三氟甲氧基(3o)取代的底物也具有同样的表现。另外,由于氟原子体积小,间位氟取代的底物在使用标准配体时具有巨大的区域选择性挑战,但使用L·1g时则表现出了较高的区域选择性(3n)。

图3. 底物范围。图片来源:Science

P-手性化合物广泛应用于催化和药物化学中,因此通过远程去对称化来构建P-手性化合物将具有巨大的实用价值。鉴于对称的二芳基膦酰胺含有一个前手性、构型稳定的磷原子,因此作者选择氮上带有对甲氧基苯基的对称二芳基磷酰胺为底物,在配体L·1g的条件下,以90%的ee值得到硼基化产物3p(图3)。X单晶衍射显示3p与上述酰胺系列具有类似的绝对构型。值得一提的是,N-取代基不仅仅局限于芳香基,如N-叔丁基取代的底物也能以95%的ee 值得到目标产物3q。与酰胺类底物相似,底物上的芳环可以耐受多种官能团,包括溴(3r)、酯(3s)、碘(3t)、三氟甲氧基(3u)、三氟甲基(3v)和腈(3w)。然而,在某些情况下,底物在反应条件下的溶解性较差,从而导致了较低的产率(如3s)。为了测试该催化剂能否同时影响此类型底物的区域选择性和对映选择性,作者选择一种邻位取代的对称磷酰胺进行反应,但发现结果很差,这可能是由于邻位取代的芳香环和体积庞大的季磷中心对底物产生构象影响,从而对关键的底物-配体相互作用产生不利因素。

图4. 产物修饰和进一步实验。图片来源:Science

很多情况下,通过引入新取代基而引起的电性差异可以实现产物之间的位点选择性。于是,作者对二氯底物2b进行了硼基化和氧化反应后,得到了高产率、高对映选择性的酚3b(图4A,上图)。在等量的四丁基氢氧化铵存在下,对3b进行了Suzuki-Miyaura偶联反应,能够以> 20:1的选择性实现非酚芳香环的交叉偶联。作者推测这是由于原位生成的酚类化合物较富电子,不利于同环上C-Cl键的氧化加成。另外,作者还对二酯底物2g进行硼基化、氰化反应,得到了产物6(图4A,下图),接着使用NaOH对6进行选择性水解,然后与哌啶反应,最终以> 20:1的区域选择性得到化合物7

为了进一步说明该方法的实用性,作者对配体L·1j进行了考察,它含有一个源自奎尼丁的非对映手性阳离子,这种配体能够以90%的ee值生成(R)-3a(图4B)。随后,作者通过实验探究了底物与配体之间的氢键相互作用(图4C),N-Me取代的底物2x在标准条件下无法进行硼基化反应,当温度升高到10 ℃时,ee值仅为8%,这凸显了底物中氢键供体对于反应活性和选择性的重要性。此外,作者用5,5’-二甲基联吡啶和Br·1g代替离子对配体L·1g进行反应,得到消旋的产物,这表明配体和手性阳离子相结合才能实现反应的对映体选择性。

总结

Robert J. Phipps课题组报道了一种衍生自奎宁的手性阳离子,将其与联吡啶阴离子铱配合物配对,实现了含碳或含磷中心的二芳基类底物的远程对映选择性C-H键硼基化反应。还可以利用新取代基的电性差异实现产物的位点选择性,因此作者预计这种手性阳离子将在不对称有机合成中具有广泛的应用前景。

Enantioselective remote C–H activation directed by a chiral cation
Georgi R. Genov, James L. Douthwaite, Antti S. K. Lahdenperä, David C. Gibson, Robert J. Phipps
Science2020367, 1246-1251, DOI: 10.1126/science.aba1120


导师介绍
Robert J. Phipps 
https://www.x-mol.com/university/faculty/2583
开源:x-mol


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