炔烃化合物广泛存在于具有生物活性的天然产物中，而且炔烃作为有价值的结构单元在点击化学、生物正交标记、药物化学等领域中表现出多功能性。在现代合成方法中，实现某个化合物的炔烃化通常是通过催化末端炔烃与该化合物的交叉偶联来完成的。这类反应中最著名和应用最广泛的便是过渡金属催化的有机卤化物与炔烃的偶联反应，即Sonogashira反应。尽管这一交叉偶联反应对于碳-碳键的形成扮演着重要的角色，但是这种类型的转换通常需要使用高温、较长的反应时间或助催化剂，这给该反应的应用带来了限制。
近日，荷兰格罗宁根大学Jeffrey Buter和Ben L. Feringa教授报道了一种通过乙炔锂与普通芳基和烯基溴化物的交叉偶联来构建芳基乙炔的高效方法（Nat. Catal. , DOI: 10.1038/s41929-020-0485-2）。所报道的方法为合成化学家提供了一种在温和、无铜条件下快速替代经典Sonogashira反应的策略，可用于天然产物合成、材料合成和化学生物学中关键中间体的简便制备（Fig. 1）。
（图片来源：Nat. Catal.）
最初作者以1-溴-3-(甲氧基甲基)苯（1）与市售的三甲基硅烷基乙炔锂作为模版反应，对反应条件进行了探索（Table 1）。作者筛选了不同的钯催化剂，发现O2活化的Pd[P(tBu3)]2是一种高活性催化剂，底物在30 min内以极高的转化率（>99%）和选择性（>99%）得到炔基化产物2。实验表明，该催化体系强烈地受到有机锂试剂和催化剂之间的化学计量比的影响，并且减少催化剂负载量或添加时间会都导致催化剂失活。作者还发现，[Pd(μ-I)PtBu3]2的催化活性比氧活化的Pd[PtBu3]2的催化活性要好。[Pd(μ-I)PtBu3]2与[Pd(μ-I)PtBu3]2/O2的比较结果表明，后者更广泛适用于富电子和缺电子底物。所以，作者以[Pd(μ-I)PtBu3]2/O2催化体系用于研究底物范围和官能团的适应性。
（图片来源：Nat. Catal.）
接下来，作者利用优化的催化体系，研究了底物适用范围（Table 2）。该反应与富电子和缺电子芳基溴化物相容良好，能提供良好产率的相应产物（5-23）。对于一些邻位取代的芳基溴化物，升高温度就可以得到更高产率的转化（9、14和16）。在室温下，具有空间位阻的双邻位取代产物21的产率为70%。烯基溴化物也可以作为相对应的偶联试剂，生成产物23。作者还研究了该反应与杂环化合物的相容性，苯并二唑、吡咯、苯并噻吩、吲哚、异喹啉、二苯并呋喃酮和吗啉都可以成功地进行炔基化（24-31），产率高达90%。
当作者将具有反应性的功能化（杂）芳烃应用于这一反应时。含有显著酸性（苄基）氢原子的2-溴代茚和2-溴氟烯（pKa分别为20和23）以非常好的产率得到偶联化合物32和33。含有羰基、酯基、氰基的底物也都表现出对有机锂试剂很好的耐受性（35-37, 38-40, 41-43），也都以良好的产率得到相应的偶联产物。作者还探讨了使用二溴化物、三溴化物和四溴化物进行多重交叉偶联反应的可能性。二溴化、三溴化和四溴化底物的反应提供了用作微孔材料、碳基材料以及树枝状大分子骨架的化合物（15, 45-48）。
（图片来源：Nat. Catal.）
随后，作者探讨了不同的乙炔锂试剂与4-溴代苯胺和4-溴代苯三氟进行的交叉偶联反应（Table 3）。如预期的那样，改变乙炔的硅烷保护基并没有改变反应效率（49, 50）。线性脂肪族末端炔烃1-己炔基锂的偶联得到交叉偶联产物51和52。4-苯基-1-丁基锂、6-氯-己烷-1-炔基锂、环丙烷乙炔锂、环己基乙炔锂、含杂原子官能化的末端炔烃也能顺利反应，生成相对应的偶联产物（53-54 55-56, 57-58, 59, 66-71）。该方法也适用于合成双芳基取代的乙炔（60-65）。
（图片来源：Nat. Catal.）
醛类是极有价值的有机化合物，在这个反应条件下，Weinreb酰胺72被DIBAL-H原位还原，得到四面体铝中间体73，并与三甲基硅烷基乙炔锂进行催化交叉偶联，经酸性水溶液处理后，一锅法得到醛74（Fig. 2）。
（图片来源：Nat. Catal.）
接下来，作者扩大了反应规模（Table 4）。作者将芳基溴化物与三甲基硅烷基乙炔锂的量都定为2.5 g，富电子（8）和缺电子产物（18，75）均为以优异的产率分离（91–99%）。而空间位阻大的二邻位取代芳基溴以87%的产率提供了相应的产物21（Table 4）。这也表明该反应随着规模的扩大并没有影响效率。
（图片来源：Nat. Catal.）
最后，作者展示了该方法的实用性（Figure 3）。在之前的研究报道中，用于阳离子光敏剂合成的N,N-二甲基-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯胺13、医药中间体24和用于制备1,4-双(4-(苯乙炔基)苯乙炔基)苯薄膜的化合物15通过Sonogashira交叉偶联反应进行合成时，都需要较高的反应温度和较长的反应时间。而如果以本文中的合成方法，反应在室温下就可以进行，只需要45分钟就能获得较好的产率。与之前报道的Sonogashira交叉偶联方法的相比，这一反应的优势更为突出。
（图片来源：Nat. Catal.）
总结：
作者开发了一种高效的乙炔锂交叉偶联反应，实现了在温和条件下对Sonogashira偶联反应的替代。芳基溴化物和乙炔锂在室温下高效地进行了交叉偶联反应（45分钟），有着非常广泛的官能团耐受性（>60例），成功高效的构筑了C(sp2)-C(sp)键。这一交叉偶联反应也为天然产物、材料和药物等含官能团分子的后期功能化开辟了许多新的途径。
