实验

“这应该是首次使用LCEM（liquid cell electron microscopy，液体样品池电子显微镜）观察到用作API（活性药物成分）的有机分子晶体的早期成核现象”。

“这种方法的重要性在于，我们可以开始理解一种晶体是如何在另一种晶体上形成，特别是如何观察晶体形成过程中的早期成核现象。同时我们可以将这些直接观测的结果与经典成核理论和其他晶体生长理论进行对比研究。”

研究所用的氟芬那酸分子是一种COX抑制剂，可起到消炎作用。随着对这种分子在制药行业应用研究的深入，研究人员可以对其药物作用进行调控并减少其副作用。此外，有机晶体已经广泛应用于工业界，包括电子产品和农药等。因此，这项研究对于分子晶体的控制生长及应用具有重要意义。

技术与方法

该项研究的关键在于所使用的Ocean LPEM系统可以在透射电子显微镜中引入液体乙醇环境。

Cookman博士介绍说，采用DENSsolutions Ocean样品系统，可以将API的不饱和液体溶液直接引入到TEM中进行观察；通过精确控制电子束的辐照来诱导晶体在溶液中的生长。电子束辐照提供了晶体成核所需的能量。

与传统的离位研究相比，原位电镜可以提供晶体生长各个阶段的实时镜头，因此，氟芬那酸分子在生长溶液中的形核过程可以被直接捕捉到。在此基础上，可以在真实的液体环境中直接解析晶体的结构特征。

Cookman博士说，“这项工作的关键在于将电子显微镜，特别是原位液相电子显微镜引入到有机晶体的生长及直接表征，这项研究结果以及研究方法对于药物晶体的实时鉴定和制药业发展都具有非常重要的意义。” 

更广泛的重要性

分子在生长的最初阶段就表现出多态性（即晶体由相同分子组成但具有不同的物理排列）。理解该多态性的形成则需要从纳米尺度上直接观测。

多晶型物质的生物活性较低，无法达到预期的药物疗效。例如抗逆转录病毒药物Ritonavir曾用于治疗HIV / AIDS，但在发现其含有活性药物的多晶型后，即被淘汰。了解晶体生长的这些早期阶段对于微调药物传递等过程至关重要。 

未来研究

微加工技术和TEM设备的进步可以让人们在液体环境下直接观察到形核过程，这也为结晶学的进一步发展提供了支持。

结合这一成果，科学家将可实现对晶体生长过程中的不同阶段进行深入研究。

这项技术开辟了TEM在可视化其他结晶过程，研究成核机制并探索新的创新等领域的应用。

这项研究是EU Horizon 2020 FET-Open项目MagnaPharm的一部分，该项目专注于药物化合物中多态性的磁控制。包括Ursel Bangert博士和Simon Hall博士在内的研究小组计划继续研究氟芬那酸在不同液体环境下的形核及生长行为。