警惕结构是指本身对生物大分子无影响, 但通过体内I 相或II 相代谢酶系催化可产生活性代谢物，进而引起毒性风险的功能基团或结构片段。在先导化合物的研发过程中, 对警惕结构进行结构优化是降低先导化合物潜在毒性的有效方法。主要包括两种思路:一种思路是去除药物中的警惕结构。如果警惕结构不是药物的药效团, 去除警惕结构既可降低毒性; 如果警惕结构对活性至关重要, 或是必需的连接片段, 可以考虑运用生物电子等排的原理, 将易代谢的警惕结构用弱代谢基团进行生物电子等排体替换, 达到降低毒性的目的。另一种思路是对警惕结构进行结构修饰, 通过引入钝性基团封闭代谢位点或者引入更易代谢的基团, 改变化合物的原有代简化分子, 又可谢路径, 使其不能产生活性代谢物, 阻断其毒性代谢途径 (图2)。具体而言, 警惕结构的优化改造策略主要包括: 封闭代谢位点、改变代谢途径、降低反应性、生物电子等排以及前药原理等。

N原子相关警惕结构：

O原子相关警惕结构：

S原子相关警惕结构：

C原子相关警惕结构：