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Angew. Chem. :多组学解析O-GlcNAc修饰对胚胎干细胞命运决定的影响

胚胎干细胞具有自我更新能力与发育多潜能性,可分化形成多种类型的细胞,在细胞治疗等再生医学领域展现出巨大的应用前景。胚胎干细胞多能性维持和定向分化主要依赖于复杂而精细的转录因子调控网络。最近研究表明,蛋白质O连-N-乙酰葡萄糖胺(O-GlcNAc)糖基化可参与胚胎干细胞的转录调节,影响细胞多能性。


然而,当前胚胎干细胞中O-GlcNAc相关研究多局限在少数特定的蛋白底物,系统性不足。另一方面,整体O-GlcNAc水平与细胞分化进程是否联系密切?分化过程中究竟哪些糖基化位点出现了改变?这些问题的回答将有助于进一步理解O-GlcNAc糖基化在胚胎干细胞命运决定中所发挥的功能。


近日,北京大学的陈兴教授课题组,结合化学糖蛋白质谱组学策略和转录组学测序技术,全面解析了O-GlcNAc修饰在胚胎干细胞分化进程中的动态变化。



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首先,作者进行了胚胎干细胞中O-GlcNAc修饰底物的组学研究,共鉴定到979个O-GlcNAc蛋白和1340个O-GlcNAc糖基化位点,指出了这些O-GlcNAc修饰蛋白与胚胎干细胞多能性转录网络和染色质重塑等转录相关过程密切联系;基于组学结果,作者发现了核心多能性转录因子NANOG具有O-GlcNAc糖基化,并证实了其修饰可促进NANOG的转录活性和蛋白稳定性;进一步地,作者完成了胚胎干细胞在分化诱导进程中O-GlcNAc糖基化的定量监测,发现了125个显著变化的修饰位点,其中包括一系列多能性转录因子的糖基化位点;此外,作者实现了胚胎干细胞早期分化进程中的转录组测序及O-GlcNAc调控基因分析,指出降低O-GlcNAc糖基化水平可影响核心多能性转录因子网络的功能发挥,进而加速胚胎干细胞向神经元方向的分化进程。这些结果不仅提供了全面的O-GlcNAc修饰数据库和相关的基因调控靶点,也为后续阐明O-GlcNAc在早期胚胎发育和命运决定过程中的分子机理奠定了坚实基础。

文信息

Chemoproteomic and Transcriptomic Analysis Reveals that O-GlcNAc Regulates Mouse Embryonic Stem Cell Fate through the Pluripotency Network

Dr. Yi Hao, Dr. Xiang Li, Dr. Ke Qin, Yujie Shi, Yanwen He, Dr. Che Zhang, Dr. Bo Cheng, Xiwen Zhang, Guangyu Hu, Shuyu Liang, Qi Tang, Prof. Xing Chen

北京大学化学与分子工程学院、北大清华生命科学联合中心的陈兴教授为本论文的通讯作者,化学院博士后郝熠和已出站博士后李享为论文的共同第一作者。


该研究工作得到了国家自然科学基金委、科技部、北大-清华生命科学联合中心和北京分子科学国家研究中心的资助。


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202300500




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