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Angew. Chem. :利用去对称化策略完成alstrostine G的不对称全合成

近日,华南理工大学的马志强课题组以环状的1,3-二醇作为底物,通过催化不对称的去对称化策略,构建了含氮杂季碳β-咔啉骨架;并通过串联的Heck/半胺化反应,一步构建D/E环系,实现了(+)-alstrostine G的首次不对称全合成(Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202407127)。β-咔啉骨架广泛存在于天然产物中,作者期望进一步将该策略发展到其他天然产物的合成中。

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作者设想天然产物(+)-alstrostine G的F环,可由中间体9通过双键的氧化/环化得到;9的D/E环系,由中间体10通过串联Heck/半胺化反应一步构建;10由中间体11通过N-烷基化、酯的还原得到;起初,作者认为含氮杂季碳三环化合物11由色胺衍生物12a和酯衍生物13,通过不对称Pictet-Spengler反应得到。遗憾的是,不对称Pictet-Spengler反应效率较低。作者推测吲哚环上7-位取代基的电性和空间位阻,影响了色胺的反应活性,以及对底物和手性催化剂之间络合也产生很大的影响。为了解决三环化合物:含氮杂季碳β-咔啉骨架的合成问题,作者设想通过环状1,3-二醇的去对称化反应,构建C16位的氮杂季碳中心。该方法的优势在于:反应位点与吲哚环相距三个共价键,很大程度上减弱了由取代基引起的不利空间位阻和电性的影响。

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作者筛选了一系列噁唑啉配体,最终以84%收率,85% ee获得了化合物21a。在最优条件下,作者对不同N-保护基以及吲哚环上不同位置的取代基(C7、C6、C5、C4位)进行了考察。结果表明,都能以良好的收率和对映选择性获得相应的产物(21b-n)。

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作者通过化合物21d,进一步验证了该方法的实用价值,完成了(+)-alstrostine G的不对称全合成。从已知化合物22出发,与酮基丙二酸二乙酯23 发生Pictet-Spengler反应,然后还原二酯,获得二醇20d。在最优条件下,20d(463 mg规模)的对映选择性单苯甲酰化,以70%收率和76% ee值得到21d。令人高兴的是,在乙酸乙酯/己烷中经过一次重结晶后,ee值可提高至97%。接下来,依次通过TBS保护、脱苄基以及N-烷基化得到化合物26,通过单晶衍射确定结构和绝对构型。DIBAL-H脱除苯甲酰基,再经过氧化、Horner–Wadsworth–Emmons反应获得α,β-不饱和酯28。DIBAL-H条件下还原酯基,得到关键的Heck反应前提29。在Pd(OAc)2, PPh3, NEt3, CH3CN条件下,发生分子内Heck/半胺化串联反应,以71%的收率一步构建D/E环系,且获得单一构型的五环化合物30,表明新形成C15的手性完全由C16控制。值得注意的是,当使用E-碘乙烯时不能发生环化反应,导致与氮原子相连的烷基链脱除。随后,依次进行TMS保护、双羟化、氧化得到α-羟基酮31。通过一锅法进行SmI2介导的脱氧和酮的还原,获得32。接着发生BF3·Et2O促进的立体选择性F环的形成、脱硅基保护获得了六环骨架 33,通过单晶衍射确定结构和绝对构型。最后通过两步转化,以最终18步完成 (+)-alstrostine G的不对称全合成。

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文信息

Asymmetric Total Synthesis of Alstrostine G Utilizing a Catalytic Asymmetric Desymmetrization Strategy

Nanping Zhang,† Cheng Wang,† Hailong Xu,† Ming Zheng, Huanfeng Jiang, Kai Chen, and Zhiqiang Ma*


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202407127


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