富马酸单甲酯的位点特异性药物释放治疗氧化应激障碍

推荐一篇发表在Nature biotechnology上的文章”Site-specific drug release of monomethyl fumarate to treat oxidative stress disorders”，文章的通讯作者是德克萨斯大学的Peter M. Grace和阿德莱德大学的Andrew D. Abell，他们的研究方向分别为神经及炎症疾病研究和小分子抑制剂设计。

转录核因子E2相关因子(Nuclear factor E2-related factor 2, NRF2)是一个重要的治疗靶点，它的激活会产生一系列抗氧化反应以应对氧化应激，而富马酸单甲酯（monomethyl fumarate， MMF)可以通过修饰Kelch样ECH相关蛋白(Kelch-like ECH-associated protein 1, KEAP1)的Cys151位来激活NRF2，但除此之外，MMF还存在广泛的脱靶效应因此具有一定的危害，所以需要发展一种前药方法在适合的时间和空间释放具有活性的MMF。

过氧化氢和过氧亚硝酸盐在病人的氧化应激位点过量产生，是前药释放的理想条件。因此作者设计了一种化学结构，这种化学前药具有1,2-二羰基的结构，可以在氧化压力下发生Baeyer-Villiger反应来实时地释放MMF。作者首先合成了一系列1,2-二羰基MMF前药，发现α-酮酯（化合物1c）的效果最佳，在正常生理条件下几乎不激活NRF2，但在可以在诱导产生活性氧的Rotenone处理下则释放出MMF激活NRF2，用CAT/FeTMPyP分解过氧化物则又无法观察到NRF2的激活。

随后，作者将这一前药系统应用在单侧周围神经损伤(unilateral peripheral nerve injury, PNI)的小鼠模型中，这种损伤在坐骨神经损伤部位和同侧L4和L5背根神经节会引起氧化应激，因此作者在这一体系中处理前药1c，并通过NRF2的核易位（激活）来评估药物的有效性，结果表明，前药1c处理没有导致MMF的常见全身副作用，即谷胱甘肽水平耗竭核皮肤温度升高，并且缓解了PNI引起的神经性疼痛，具有和MMF一致的抗伤害机制。

总之，本文提出了一种1,2-二羰基前药，可以通过Baeyer-Villiger反应局部特异性地释放MMF，抑制了MMF的全身副作用并且具有和MMF相近的药物疗效。

本文作者：LYC

责任编辑：FTY

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41587-024-02460-4

原文引用：DOI：10.1038/s41587-024-02460-4

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