Cu(I)催化的不对称直接插炔Aldol反应构建手性2,3-联烯醇

手性联烯是一类具有丙二烯结构的轴手性化合物,不仅广泛存在于众多天然产物^[1]、药理活性分子及功能材料中^[2], 还是有机化学中非常重要的合成砌块^[3]. 其中, 含有一个中心手性和轴手性的2,3-联烯醇结构是类胡萝卜素类、萜类以及溴代联烯天然产物的核心片段, 表现出广泛的生理活性, 并且由于同时含有联烯和醇羟基官能团, 也具有多样的反应化学. 因此, 2,3-联烯醇的不对称合成具有重要的研究意义.

从炔基取代的烯醇硅醚或联烯酸酯出发, 通过形成炔基烯醇负离子从而与醛或酮发生不对称插炔aldol反应, 是一种高效合成手性2,3-联烯醇的策略(Scheme 1). 2016年, List小组^[4]采用手性磺酰亚胺(disulfonimide)实现了首例芳香醛的Mukaiyama类型的不对称插炔aldol反应; 冯小明和刘小华团队^[5]利用Au/手性氮氧配体实现了联烯酸酯与靛红的直接不对称插炔aldol反应. 然而上述例子均未能实现脂肪醛的相关转化, 可能底物易发生自身缩合等副反应. 2018年, Yu和Kim团队^[6]利用化学计量的手性硼试剂, 预先与联烯酸酯形成手性炔基烯醇硼中间体, 随后进攻多种醛化合物形成相应的2,3-联烯醇. 尽管该方法能实现脂肪醛的有效转化, 但采用化学计量手性硼试剂严重影响了反应的经济性.

中国科学院上海有机化学研究所殷亮课题组一直致力于Cu(I)催化的不对称插烯加成反应研究, 系统发展了不对称直接插烯aldol反应^[7]、Mannich型反应^[8]等. 最近, 他们推测Cu(I)能与非共轭炔酸酯生成亲核性铜物种, 进而与醛类化合物发生不对称加成反应(Scheme 2)^[9].经系统筛选后, 该小组发现芳(杂)醛1与b-炔酸酯2在Cu(CH₃CN)₄PF₆和大位阻双膦配体(R)-DTBM-SEG-PHOS (L1)的催化以及2-叔丁基四甲基胍为碱(Barton’sBase)的条件下, 能顺利地进行插炔aldol反应, 以良好的收率、优异的g-区域选择性以及立体选择性得到相应的手性2,3-联烯醇(3) (Scheme 2). 更为重要的是, 更具挑战性的脂肪醛4(包括链状及环状), 也可与b-炔酸丁炔酯(5)在2,4,6-三甲苯基铜[mesitylcopper(I)]和手性膦配体(R,R)-Ph-BPE (L2)的作用下, 以较好的收率、非对映选择性和优异的对映选择性实现类似反应, 多类官能团均能良好兼容(Scheme2).

他们还探索了该不对称直接插炔aldol反应的合成应用性: 该催化反应放大至克级, 也能以优异结果得到产物3a(图1); 另外, 含甾体结构芳香醛也可应用于该策略, 高效、高立体选择性地构建了含有表雄酮、二氢胆固醇或炔雌醇骨架的2,3-联烯醇(7～9), 为活性分子的快速衍生化提供更多选择. 同时, 作者还从插炔aldol产物3b出发, 通过几步简单反应快速合成了多取代呋喃的一对差向异构体10和11, 是有望用于治疗多种神经性疾病的化合物的关键片段.

综上所述, 殷亮小组采用Cu(I)与手性膦配体催化体系成功实现了非共轭炔酸酯的不对称直接插炔aldol反应, 多种芳香醛甚至脂肪醛都能很好适用, 最终以良好的收率和优异的区域、立体选择性地快速合成了一系列手性2,3-联烯醇化合物, 并能进一步转化得到多类具有潜在应用价值的杂环化合物. 该方法学在手性联烯醇的合成上展现出非常普适、高效、原子经济的优势, 有望进一步拓展到更多的不对称反应, 并在天然产物、药物合成等领域得到重要应用.