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酸胺缩合和酰胺为什么会消旋?从根源了解消旋的3种机理

酸胺缩合说简单简单,说难也难。简单是从反应的结果来说,不考虑构型,缩合试剂那么多,总有一个能搞定。难就难在如何控制好产物的手性。前几天小编和大家分享了一篇文章,讲述了不消旋的酸胺缩合方法。今天小编想和大家分享的是,酸胺缩合的消旋是如何产生的,以便大家在日常工作中能很好地分析反应的结果以及规避路线设计中的消旋风险。

消旋机理1-吖内脂的形成


如果氨基酸的氮上连的是烷氧羰基保护基如Boc等,与胺缩合发生消旋的概率不大,即使消旋也是部分消旋。而如果氮上连的是苯甲酰基保护基,那么基本上只要有碱的参与,消旋的概率就很大,而且比例也是非常大,主要是生成了活性非常高的吖内脂4A,它在碱性条件下极易消旋。

消旋机理2-直接消旋


当手性酰胺键的次甲基位置连有较强吸电子基团的取代基或在较强的碱性环境下,都有可能造成次甲基位置被攫取一个氢质子,形成烯醇中间态,其再质子化,从而会形成相反构型的酰胺中间体,造成消旋。

消旋机理3-烯酮中间态


在碱性条件下,手性次甲基的位置在碱的作用下,会被攫氢,然后OR4作为一个离去基团,形成烯酮中间态2,这个是没有手性的,接着其与胺反应,生成消旋的化合物。


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