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Angew. Chem. :一种用于小鼠脑部氧化应激动态可逆成像的比例型光声探针

氧化应激是由于细胞内活性氧过量产生或抗氧化系统功能障碍导致氧化还原失衡的状态。大脑作为中枢神经系统的关键器官,由于其高需氧量和丰富的易过氧化脂质细胞,是最容易受到氧化应激影响的器官之一。脑部氧化应激的发生与各种神经退行性疾病的发生发展密切相关,因此脑部氧化应激的实时动态成像对于理解神经退行性疾病的分子机制至关重要。受限于响应灵敏度、可逆性、分辨率、穿透深度及血脑屏障(BBB)穿透能力等因素的影响,现有的磁共振成像、正电子发射断层成像和荧光成像等的检测手段无法满足脑部氧化应激实时动态高分辨成像的需求。


光声成像作为一种新兴的非侵入性和非放射性的成像方法,具有优异的空间分辨率和深层组织穿透能力,可用于体内深层组织成像。最近的研究表明,氧化应激响应型光声探针的开发有望实现活体氧化应激的动态高分辨成像。然而光声探针为满足近红外吸收的要求,导致其共轭结构通常较大、分子量高,探针分子难以通过BBB。因此,具有BBB通过能力的氧化应激光声探针目前未见报道,该类探针的设计合成仍面临巨大挑战。


近日,南京林业大学的刘志鹏教授团队和南京大学的郭子建院士团队合作开发了一种能够应用于小鼠脑部氧化应激动态成像的光声探针PAos3。该探针不仅对氧化应激具有可逆和比例响应行为,而且还能够通过BBB,具有优异的小鼠脑部氧化应激光声成像能力。



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作者首先通过在具有优异光声成像性能及BBB通过潜力的CF3-BODIPY的母体结构上引入具有氧化应激可逆响应能力的邻苯二酚基团,进一步通过取代基调控探针的亲疏水能力,设计合成了小分子探针PAos3。PAos3在被O2·-氧化后吸收波长由735 nm红移至835 nm,所得到的氧化产物可高效的被GSH还原。此比例可逆的响应特点不仅在成像过程中能够避免血红蛋白等背景信号的干扰,获得高的信噪比,而且能够避免探针被生理性活性氧物种氧化而产生的伪信号,从而实现氧化应激的精准示踪。

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活体光声成像实验证明了PAos3具有优异的血脑屏障通过能力。双通道比例成像实验表明PAos3在野生型(WT)小鼠脑部主要以还原态形式存在,而在帕金森病模型(PD)小鼠脑部主要以氧化态形式存在,这一结果证明了氧化应激在帕金森病发生发展中起重要作用。作者通过在帕金森病模型小鼠脑部引入硫辛酸(LPA)作为还原剂,通过降低氧化应激水平,证明了探针在活体中氧化还原过程的可逆响应能力。作者还结合免疫荧光染色等手段进一步证明了探针在帕金森病模型小鼠脑部对氧化应激特优异的光声成像性能。

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此外,作者还利用探针PAos3研究了天然多酚类物质在帕金森病模型小鼠脑部的抗氧化性能。其中,愈创木酚(guaiacol)表现出了与L-多巴类似的抗氧化能力,白藜芦醇(resveratrol)、原儿茶醛 (rancinamycin IV)等也表现出了一定的抗氧化能力。以上研究初步证明了探针在帕金森病潜在药物筛选方面的潜力。

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该研究设计了具有可逆和比例响应以及血脑屏障通过能力的小分子光声探针,实现了帕金森病模型小鼠脑部氧化应激的精准成像,为脑部疾病的分子机制及诊疗研究提供了有效支持。

文信息

A Photoacoustic Probe with Blood-Brain Barrier Crossing Ability for Imaging Oxidative Stress Dynamics in the Mouse Brain

Yijing Cui, Xiaoqing Wang, Zhiyong Jiang, Changli Zhang, Zhaolun Liang, Yuncong Chen, Zhipeng Liu,* and Zijian Guo


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202214505




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