12月5日，国际顶尖杂志《Science》在线报道了北京大学焦宁团队开发的绿色Schmidt反应新策略：利用三氟甲酸酐，甲酸和乙酸激活大宗化学品硝基甲烷，在Schmidt反应中代替叠氮化物，充当氮供体合成酰胺和腈。2015级博士研究生刘建忠为该论文的第一作者（Science，2019，DOI：10.1126/science.aay9501）。
Schmidt反应是将羧酸与等物质的量的叠氮酸（HN3）在惰性溶剂中用硫酸作缩合剂进行缩合，然后在无机酸的作用下，使酰基叠氮分解，重排，最后水解为一级胺的反应。近百年来，施密特反应一直是一种高效且被广泛使用的从醛和酮制备酰胺和腈的方法。但是，其应用常常需要使用挥发性，潜在爆炸性和高毒性的叠氮化物试剂。尽管长期以来化学家一直在寻找叠氮酸的替代方法，但叠氮化物的使用仍然很普遍。
经典Schmidt反应及其机理
由于硝基的强吸电子性，硝基甲烷经常被用作碳亲核试剂，如交叉脱氢偶联（CDC）反应和迈克尔加成反应。相反，硝基甲烷作为氮供体的反应性却几乎没有被开发。据报道，亲电性硝酰基（HNO）可以通过Nef过程生成，但由于其快速的二聚作用产生惰性N2O和被O2氧化，相当不稳定，因此限制了它的广泛应用。焦宁教授团队假设级联的还原激活序列可以将硝化物种（HNO）还原为羟胺衍生物（NH2OR），它比HNO更具还原性，有助于缩合反应和随后的Schmidt型反应重排过程（图1C）。因此，这种级联活化策略将使简单的大量硝基甲烷成为类似于叠氮化物的氮供体，但危害却相对较小。
图1（A）传统的以叠氮化物为限制剂的施密特反应的长期缺点（B）硝基甲烷的反应模式（C）级联活化策略将硝基甲烷活化为具有Schmidt型反应性的氧化态可匹配物质（D）将醛，酮和炔烃直接硝化，以及用硝基甲烷对烷基芳烃进行需氧氧化。
经过广泛的筛选，作者实现了硝基甲烷与三氟甲磺酸酐(Tf2O)和甲酸(HCOOH)串联活化的目标反应性，以70%的产率观察到目标酰胺产物。底物拓展显示反应具有非常广泛的官能团容忍性和底物适用性（图2）。
图2 酮和醛衍生物的底物范围（A）筛选用于硝基甲烷活化的活化剂和还原剂。（B）酮的底物范围。（C）醛的底物范围。
大量的末端炔烃通过原位水合反应生成酮也可以有效地转化为酰胺类产品。大宗商品烷基芳烃通过Co / NHPI / O2氧化系统在原位生成相应的酮和醛，各种乙苯和甲基苯衍生物可通过与O2一锅反应生成酰胺。既不需要纯化也需不分离氧化中间体，这显示了该方案的工业应用潜力。
该方案在药物和生物活性分子的后期修饰中也有广泛用途。麝香内酯（99），胡椒基醛（104），嘌呤衍生物（109）和二元醇配体（108）也被有效地改性。美他沙酮中的甲基也可以通过串联氧化和氮化序列转化成酰胺基。多种耐受的官能团进一步证明了该方案的温和性和实用性。ε-己内酰胺（CPL），尼龙6的单体，也可以使用此开发方法从环己酮高效合成。在常规的后处理步骤中，无需柱色谱法，通过直接重结晶分离出产物（图3E）。通过该方案也容易制备具有挑战性的大环内酰胺84。此外，长链脂族酮120和7元环酮122也与该转化相容。
图3进一步底物拓展（A）炔烃的底物范围。（B）简单烷基芳烃的氮化（C）药物或生物活性分子的后期修饰。（D）与枯烯和环己基苯的克级反应。（E）由环酮合成ε-己内酰胺（CPL）和大环内酰胺。
作者指出，硝基的烷基取代基是该转化所必需的：当硝基甲烷被硝基苯代替时，反应没有进行。烷基的反应性顺序为：伯碳>叔碳>仲碳。测得的KH / KD动力学同位素效应（KIE）= 3.6表明，硝基甲烷的C（sp3）-H键裂解可能参与反应的决速步骤（图4B））。进一步研究1 H NMR光谱表明，第二活化步骤需要HCOOH。为了确定反应中实际活性N供体物种，作者进行了HRMS捕获实验。通过HRMS检测到乙酰化羟胺（NH2OAc）中间体及其盐（NH2OAc·HOTf）。进一步的对照实验表明，这些可以作为该系统的实际氮供体。同时，这些结果表明，AcOH在该转化中也至关重要，不仅起溶剂的作用，而且还起试剂的作用。
最后作者提出了反应可能的机理。最初，硝基甲烷被Tf2O 活化，形成高亲电亚胺类II。随后，中间II与H2O形式半缩醛中间体III，然后经历分子内CN键断裂释放HCHO和IV。 IV消除HOTf后形成活性物种HNO V。最后，HCOOH选择性地还原了HNO物种的高氧化态，从而生成了一种活性N-给体物种VI。通过使用HCOOH作为具有中等还原能力的还原剂，可以抑制过度还原。然后，起始原料可能与活性VI通过相应肟VII的快速贝克曼型重排反应形成最终产物（图4C）。
总之，焦宁教授团队通过级联活化策略，以大宗化学品硝基甲烷替代危险的叠氮类反应物用作施密特反应的氮供体合成酰胺和腈，底物范围更广泛，可用于更多化学药品的合成与开发。
焦宁教授简介
焦宁教授长期致力于发现廉价、简洁、高效、绿色的化学药物及其中间体合成新方法，服务于新型、多样性化合物库的简单、高效构建，以及药物和天然产物的后期修饰和新药发现，提出碳氢化合物的氮合反应策略，突破氧气活化及利用瓶颈，通过氮合反应、氧合反应实现药物活性中间体的绿色、高效合成及修饰，取得了多项创新性成果。获批发明专利9项；以责任作者在国际高水平期刊发表论文150余篇，论文累积他引9200余次，h因子57，受到国内外广泛关注，并受邀在国际著名的Gordon Conference（戈登会议）等国内外学术会议做邀请报告70余次。先后Roche Chinese Young Investigator Award（2014）、中国均相催化青年奖（2013）、Thieme Journal Award（2013）、中国药学会青年药物化学奖、和中国化学会青年化学奖等多项资助和奖励，2015年入选英国皇家化学会会士。自2011以来，先后任Chin. J. Chem.副主编、中国化学会公共安全化学专业委员会委员、中国药学、Sci. Rep.、Nat. Prod. against Cancer、和Heterocycl. Commun.等杂志编委。先后获得中组部青年拔尖人才（2012）、国家杰出青年基金（2013）、教育部“长江学者”特聘教授（2015）、科技部-中青年科技创新领军人才（2016）、“百千万人才工程”国家级人选（2017）、有突出贡献中青年专家（2017）等多项学术荣誉。
焦宁教授和第一作者刘建忠博士
