不含聚乙二醇的pH响应性聚乙烯亚胺热凝胶

为大家分享一篇近期发表在Macromolecules上的研究进展，题为PEG-free pH-Responsive Thermogels Containing Amphiphilic Polycationic Polyethylenimine Copolymers。这篇文章的通讯作者是新加坡科技研究局的Xian Jun Loh教授和Jason Y. C. Lim教授。

热凝胶是一类超分子水凝胶，具有温度可控的可逆溶胶-凝胶相变行为。由于温度触发的非共价凝胶化过程不需要额外化学交联剂和高含水量，热凝胶已经成为理想的生物医用材料，在局部持续给药、蛋白质递送以及活体成像等领域具有广泛应用。然而，尽管热凝胶得到了密集且快速的发展，热凝胶聚合物的结构设计相对单一。除了聚(N-异丙基丙烯酰胺) (PNIPAM)和几种两亲性多肽，热凝胶几乎都是由含有聚乙二醇亲水链段的两亲性共聚物组成，其缺点在于后修饰难度高且不带电荷，限制了热凝胶材料进一步的生物医学应用。

通过用氮原子替代氧原子，聚乙烯亚胺(PEI)可以作为PEG的亲水性类似物，用于金属离子吸附、活体成像和药物靶向递送等多个领域。除了能够方便进行聚合后修饰外，PEI中的碱性氮原子也为pH响应性提供了可能。然而，已被报道的多种两亲性PEI共聚物都不会在水中形成热凝胶。本文中，作者合成了一种含有亲水性聚乙烯亚胺(PEI)和聚丙二醇(PPG)的热凝胶共聚物，并且通过改变共聚物亲、疏水组成比例或pH可以调控PEI热凝胶的材料性质。

首先，作者合成了一系列带有不同比例PPG支链的PEI共聚物(PCP)，过程中使用PPG-单丁基醚(PPG-mbe)代替PPG-二醇可以防止共聚物发生共价交联，从而保证凝胶是通过共聚物超分子自组装形成的(图1A)。核磁共振氢谱和红外光谱证明成功得到了PCP。随后，作者在温和条件下实现了PCP的季铵盐化合成了PCPN(图1B)。不同投料比下PCP和PCPN的表征结果如表1所示，其中PCP(N) XXX中的“XXX”表示从核磁结果得到的PPG链段与每个PEI单元的比例。

图1. PCP(A)和PCPN(B)共聚物的合成

表1. PCP和PCPN的聚合表征结果

在水中自组装形成胶束是两亲性聚合物形成热凝胶的重要前提。为证明PCP或PCPN的胶束化能力，作者使用疏水性染料二苯基己三烯(DPH)来监测染料吸光度随聚合物浓度的变化来探测胶束的形成。如图2所示，所有PCP和PCPN聚合物在临界胶束浓度(CMC)以上均能观察到染料吸光度急剧增加，表明两亲性PEI-PPG共聚物可以自组装形成胶束，并且随着共聚物疏水部分含量增加，胶束直径也逐渐增大。

此外，作者还采用Arrhenius方法阐明了每种共聚物的热力学参数(表2)。结果表明，与多数含PEG的两亲性共聚物一样，PCP和PCPN的胶束化主要由疏水效应产生的熵增过程驱动。

图2. PCP和PCPN的自组装性质

表2. PCP和PCPN胶束形成的热力学参数与胶束物理性质

由于PCP和PCPN胶束上存在许多PPG链段，作者认为这些PPG链段可以通过疏水相互作用来促进胶束聚集形成超分子水凝胶网络(图3)。因此，作者通过管反转实验评估了PCP和PCPN形成热凝胶的可能性。如图4所示，作者发现8个样品中有5个在温度高于胶凝温度时会自发产生溶胶-凝胶相变，而PCP 3.38、PCPN 5.30、PCPN 8.68无法形成凝胶则表明它们中的疏水性PPG含量不足，无法形成稳定的超分子交联体系。此外，临界凝胶浓度(CGC)表明疏水部分含量过高会导致形成不溶性光散射聚集体，同时亲水性季铵盐基团有助于胶束发生凝胶化。