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Nature | 靶向胶质细胞瘤的烟酰胺类似物前药Gliocidin开发

分享一篇发表在Nature 上的文章,文章的题目为Gliocidin is a nicotinamide-mimetic prodrug that targets glioblastoma”,通讯作者为来自美国斯隆凯特琳癌症中心Luis F. Parada教授研究方向是胶质细胞瘤和1神经纤维瘤病


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胶质母细胞瘤(GBM)是成人中最具侵袭性的恶性脑肿瘤,预后极差。目前的治疗方法都未能显著提高患者的生存率。作者通过高通量化合物筛选,发现了一种小分子化合物—Gliocidin,它可以特异性地靶向 GBM 细胞,而对非肿瘤增殖细胞没有毒性。
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后续作者对此药物治疗胶质母细胞瘤的作用机制进行进一步探索。研究发现,Gliocidin 通过与 NAD 拯救途径的酶(包括 NAMPT 和 NMNAT1)的相互作用,被代谢成其活性代谢产物 Gliocidin-腺苷二核苷酸(GAD)。
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GAD 通过阻塞NAD+ 结合口袋,干扰了鸟嘌呤核苷酸脱氢酶 2(IMPDH2)的 NAD 依赖性活性,阻止了 IMP 转化为 XMP,从而导致鸟嘌呤核苷酸耗竭和肿瘤细胞死亡。
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在体内, Gliocidin 能够穿透血脑屏障,延长了胶质母细胞瘤小鼠的生存期。DNA 烷化剂替莫唑胺会诱导 NMNAT1 的表达,Gliocidin 与 DNA 甲基化替莫唑胺联合使用时,可以协同杀伤肿瘤细胞并延长生存期,在异种移植模型中也有类似效果。
总之,这项研究揭示了Gliocidin 作为一种前药,有可能提高胶质母细胞瘤患者的生存率。
本文作者:LJF
责任编辑:ZJ
原文链接:https://doi.org/10.1038/s41586-024-08224-z
原文引用:DOI:10.1038/s41586-024-08224-z


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