程序性死亡配体1（PD-L1）是肿瘤细胞表面的关键免疫检查点蛋白，通过与T细胞上的PD-1结合抑制抗肿瘤免疫应答，免疫检查点阻断疗法在临床上已经取得了重要成果。
尽管PD-L1/PD-1抗体疗法已取得临床成功，但PD-L1作为典型的膜蛋白具有动态循环（内吞-再表达）特征，导致抗体阻断效果不佳。另外，PD-L1在正常组织中广泛表达，导致正常组织的免疫毒性。近年来，尽管靶向蛋白降解技术发展迅速，如LYTACs依赖溶酶体靶向受体（LTRs）和目标蛋白，但LTRs缺乏肿瘤特异性，可能引发全身性副作用。因此，开发一种能够选择性降解肿瘤PD-L1且不干扰正常组织的技术具有重要意义。
近日，华东师范大学徐志爱教授团队提出了一种模块化合成的新型聚合物多价靶向嵌合体（multi-TACs），实现肿瘤微环境（TME）特异性激活并降解PD-L1。
Multi-TACs通过引入pH敏感的三级胺基团，在肿瘤微酸性环境下质子化，触发纳米颗粒解离并暴露PD-L1配体BMS-1，特异性结合膜蛋白PD-L1。并通过调节BMS-1的价态、BMS-1与聚合物骨架的长度和肿瘤微环境响应基团类型，筛选出肿瘤MMP-2酶和胞外酸（pH 6.8-pH 6.4）双响应的multi-TACs GG56，其表现出了良好的PD-L1降解效果。并发现GG56通过与细胞膜的静电作用及PEG脱壳的作用促进了PD-L1降解。
GG56与传统LTR依赖的降解技术机制不同，通过脂筏和巨胞饮途径介导入胞作用促进PD-L1-multi-TAC复合物内化，并经由溶酶体途径高效降解，且不依赖PD-L1之外的特定膜受体。
在该工作中，徐志爱教授团队发展了新型膜蛋白降解技术平台，以典型膜蛋白PD-L1为例，构建具有结构可调的PD-L1多价抑制剂，实现肿瘤微环境特异性降解PD-L1而不依赖于其他膜受体，降低了正常组织的毒副作用。
论文信息
De Novo Design of Structure-Tunable Multivalent Targeting Chimeras for Tumor-Targeted PD-L1 Degradation and Potentiated Cancer Immunotherapy
Huiling Zhou, Bo Hou, Yiming Shan, Lujia Huang, Fangmin Chen, Siyuan Ren, Shunan Zhang, Jiaxing Pan, Yijing Dang, Haijun Yu, Zhiai Xu
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202504233
