作为有机化学的经典人名反应，阴离子Brook重排已被广泛的应用于有机合成中（图1a）。相比之下，自由基Brook重排由于在温和条件下可控生成和操纵烷氧基自由基的困难，相关研究显著较少并且涉及自由基Brook重排的对映选择性交叉偶联反应仍未见报道（图1b）。与此同时，α-芳基-α-三氟甲基醇作为药物分子的重要结构单元，其传统的合成方法通常依赖于双电子的过程（如羰基化合物的亲核加成）。而Bandini团队报道了镍催化芳基卤化物与α-氧烷基自由基交叉偶联合成α-芳基-α-三氟甲基醇的唯一实例，但ee值仅为7%（图1c）。
本文提出了一种创新策略，通过首次将光催化自由基Brook重排应用于对映选择性交叉偶联反应，实现了手性氟代烷基醇的不对称合成（图 1d）。该催化体系具有优异的官能团耐受性和对映选择性控制（高达99% ee）。机理研究表明，有机硅试剂芳环上的供电子甲氧基取代基通过降低氧化电位，对自由基Brook重排至关重要。
图1. 研究背景与沈晓课题组手性氟烷基醇的研究成果
本文创新性的首次将光催化自由基Brook重排应用于镍催化的交叉偶联反应中。通过循环伏安曲线研究表明在α-硅基-α-三氟甲基醇中引入甲氧基苯，降低底物的氧化电势，是该反应成功的关键（图2a）。通过对配体优化，该工作能以优异的产率和对映选择性实现α-氟烷基醇的立体汇聚式合成（图2b）。
图2. 条件优化
基于机理实验的结果，作者对于该反应提出了可能的反应机理：在蓝光照射下，基态的PC-1 转变为激发态PC-1*，激发态PC-1*与2g 发生单电子转移，生成相应的芳烃自由基阳离子中间体I。然后在碱的存在下，芳烃基阳离子中间体I 通过多位点质子耦合电子转移(MS-PCET)和自由基Brook生成自由基中间体III。生成的烷基自由基III 被Ni(0)捕获形成Ni(I)中间体IV，然后与芳基溴化物进行氧化加成形成Ni(III)物种V。还原消除反应生成交叉偶联的产物3’和Ni(I)中间体VI。Ni(I)被PC-1 还原为Ni(0)，并继续参与催化循环。同时，通过机理实验可以排除Ni(0)与芳基溴化物氧化生成Ni(II)中间体VII，然后捕获烷基自由基中间体III形成Ni(III)中间体V的反应路径（图3）。
图3: 可能的机理
在该工作中，沈晓课题组通过光催化自由基Brook重排实现了氟烷基醇的立体汇聚式合成。该反应不需要在底物中预装羰基，使用来源广泛的芳基溴代物作为亲电试剂，为对映选择性的合成氟烷基醇化合物提供了新的策略和解决方法。反应使用的镍催化剂廉价易得、底物适用范围广泛，反应条件温和，产物的应用转换和放大量反应证明了该反应在合成化学中有广泛的应用潜力。值得注意的是，本研究首次将自由基Brook重排应用于催化不对称交叉偶联反应中。这一策略将为探索Brook重排在不对称催化中的应用开辟新途径，并推动自由基介导的对映选择性转化的进一步发展
论文信息
Enantioconvergent Synthesis of α-Fluoroalkyl Alcohols Enabled by Photocatalytic Radical Brook Rearrangement
Yunhong Niu, Chenyu Jin, Xiaoqian He, Shenna Deng, Gang Zhou, Dr. Shanshan Liu, Prof. Dr. Xiao Shen
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202507789
