共价药物通过不可逆结合靶标可延长药效并克服耐药性，但其非选择性共价修饰易引发脱靶毒性。传统前药策略虽能提升选择性，但仍面临活性成分提前释放的风险。利用生物正交断键反应的优势，此前生物正交前药策略已展示了提高非共价抑制剂的成药性，而共价抑制剂的精准控释尚未突破。
近日，北京化工大学的高远教授团队，以一个经典的抗癌共价药物美法仑（Melphalan，Mel）为模型，提出膜定位酶促超分子组装（on-membrane EISA）联合生物正交激活的双模块策略：利用癌细胞膜过表达的碱性磷酸酶（ALP）和整联蛋白（Integrin），诱导组装前体在其膜表面自组装形成四嗪（Tz）富集层，实现前药激活位点的空间限域；Mel经生物正交基团反式环辛烯修饰后得到细胞非渗透性前药TCO-Melphalan，须与膜表面Tz发生生物正交断键反应原位释放Mel，才能恢复LAT-1依赖的转运途径进入癌细胞，触发DNA损伤及细胞凋亡。
通过这种“酶促组装+生物正交激活”双靶向技术，成功破解传统化疗药物毒性强、选择性差的难题，为肿瘤精准治疗提供新方案。该治疗方案显著抑制肿瘤生长，治疗效果媲美原药，且无严重毒副作用；通过癌细胞膜特定酶触发药物靶向释放，确保活性成分仅在肿瘤部位生效，大幅降低脱靶风险；治疗组小鼠体重稳定，器官无损伤，血液毒性显著低于现有疗法，突破传统化疗“伤敌自损”困局。
总之，该生物正交前药策略通过调控药物跨膜，在不影响药物效力（potency）、反应活性（reactivity）的前提下，改善了共价抑制剂的细胞选择性（cell selectivity）。除了转运蛋白，其他调控跨膜的方式（如亲疏水变化）也显然有望为共价抑制剂的精准化改造提供可能，未来可拓展至更多的共价抑制剂用于提高成药性的研究。
论文信息
On-Membrane Supramolecular Assemblies Serving as Bioorthogonal Gating for Melphalan
Hanlin Xu, Qingxin Yao, Xiaoqian Hu, Debin Zheng, Chao Ren, Zhibin Ren, Yuan Gao
文章的第一作者是北京化工大学的硕士研究生徐翰林。
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202502922
