铜催化助力末端烯烃不对称氧化新突破：烯丙C–H键精准活化的策略革新

烯烃是有机合成中最重要的合成砌块之一，尤其是末端烯烃因其易于获得和广泛的反应活性，在药物合成、天然产物修饰以及高值分子构建中发挥着关键作用。然而，相较于内烯烃，末端烯烃的不对称烯丙位C(sp³)–H氧化一直是一项悬而未解的挑战。这类反应若能实现，不仅可直接转化为光学纯的烯丙醇或其衍生物，还能进一步通过双键转化拓展合成空间，具备重要的策略意义和实际价值。

早期如White 等人（2008年）提出了钯-铬双金属催化体系，但面临ee值不高、底物过量、区域选择性不足等瓶颈。Kharasch–Sosnovsky（K-S）反应尽管被广泛研究，但其在末端烯烃中的应用仍因活性差、副反应严重、对映选择性差而受限。此前已报道的铜/手性配体催化体系（如Sp-Box/Cu）即使优化至极限，也需要10倍烯烃才能获得中等收率和选择性，更难满足实际应用所需。

图片来源：JACS

近年来，通过光催化或仿生策略提升烯丙位C–H氧化反应的区域与对映选择性成为新方向，但大多仍局限于内烯烃或苯乙烯类体系。由于末端烯烃的电子结构和立体环境不同于内烯烃，如何在不依赖过量底物的前提下，实现其高效、区域及对映选择性良好的氧化反应，亟需新的催化体系突破这一“瓶颈”。

本研究发展了一种铜催化的高效且对映选择性良好的末端烯烃烯丙位C(sp³)–H氧化反应体系。研究团队构建了以CuCl为金属源，手性Box类配体L1为配体，PivOOtBu为自由基前体，DIADH₂为还原剂，并特别引入体积庞大的[B₂Im(C₆F₅)₆]⁻弱配位阴离子构建阳离子铜催化剂。这种设计的初衷是通过立体位阻效应抑制Cu(I)对自由基的猝灭，进而保证烯丙自由基向Cu(II)羧酸配位物的高效转移，实现区域与对映控制。

优化实验表明，在t-BuOH/PhCl溶剂中、16 °C下，该催化体系对3-苯基取代末端烯烃1a表现出优异的催化活性和选择性，获得目标产物3a的收率高达76%，对映选择性为94% ee，且b/l（支链/线性）选择性超过20:1。

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随后作者系统评估了催化剂结构、阴离子种类、还原剂、氧化剂及溶剂等参数的影响，进一步证实了B₂Im(C₆F₅)₆在提升催化效率与抑制副反应中的关键作用。在此基础上，团队拓展了底物适用范围，包括各种苯环取代基、杂芳基以及复杂药物骨架底物，并在多个实例中实现了93–99%的对映选择性。

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本项研究在多个层面上推动了不对称C–H氧化反应的发展。首先，在合成策略上，该方法实现了在不使用底物过量的条件下对末端烯烃进行高效不对称氧化，一举解决了K-S反应体系需大量烯烃和选择性差的问题，具有极强的现实应用潜力。其次，通过合理设计阳离子铜催化体系，揭示了阴离子大小和配位能力在催化循环中对自由基路径选择与催化效率的深远影响，为今后催化剂设计提供了新的思路。

更值得一提的是，该方法不仅适用于常规芳基烯烃，更能扩展至杂芳基、天然产物、药物分子等复杂底物，显示出优越的底物普适性与实用性。例如其构建的手性烯丙酯骨架被成功用于合成GCS抑制剂PDMP及抗抑郁药Reboxetine的重要中间体。此外，该研究还结合机制实验与DFT理论计算，从自由基生成与捕获、Cu(I)/Cu(II)还原循环等多个角度全面解析了催化过程中的关键步骤，为深入理解自由基不对称氧化反应机制奠定了坚实基础。