介绍一篇发表在Nature chemistry上的文章，题目为Tumour-specific STING agonist synthesis via a two-component prodrug system。通讯作者是来自剑桥大学的Gonçalo J. L. Bernardes，他们课题组的研究方向是位点选择性的蛋白翻译后修饰。
病原体入侵或染色质损伤会引起哺乳动物中的胞质DNA错位，其存在受到cGAS通路的密切监测，其可以结合双链DNA随后合成2'，3'-cGAMP激活STING通路，最后引发免疫反应。目前STING的药理学激活已成为癌症免疫治疗的有力策略，然而在健康组织中不加区分地激活STING可能导致炎症等副作用，因此开发肿瘤特异性的STING激动剂是仍需解决的科学问题。
MSA2是一种通过堆叠芳环形成非共价二聚体的STING激动剂，受这种独特机制的启发，作者认为可以设计一种前药系统，仅在肿瘤细胞中原位共价合成强效的STING激动剂，从而同时达成给药的特异性及高效性。
作者首先合成了几种MSA2的类似物，并将其甲氧基替换成Cys反应性的弹头，其中大部分都可以和亲核性的N1定量地产生二聚体。作者进一步将E4和一些常见的Cys反应性化合物C1-6的混合物与一当量的N1进行孵育，在所有情况下，E4形成的共价二聚体都是主要产物，作者认为其主要原因是MSA2类似物分子会形成微弱的非共价二聚体，这加速了共价反应的发生。
接下来，作者在THP1细胞上测试了MSA2类似物的共价二聚体对STING的激活能力发现，其EC50为0.71μM，而MSA2亲本分子的EC50仅有15μM。
为了实现肿瘤特异性的STING激活，作者选择使用β-葡萄糖醛酸来封闭共价二聚体前体N1的活性，其在肿瘤细胞过表达β-葡萄糖醛酸酶的场景下会发生脱笼，从而可以实现肿瘤细胞内的STING特异性激活。
最后，作者将这一模型应用在小鼠模型中，结果表明作者开发的小分子尽在肿瘤组织中监测到了共价二聚体的产生，而在其他器官中仅检测到微量的共价二聚体，同时观察到了其可以以显著减弱肿瘤生长。
总之，本文作者报道了一种利用MSA2独特二聚机制开发的双组分前药系统，可以实现在肿瘤细胞中的原位生成和STING激活。
本文作者：LYC
责任编辑：MB
DOI：10.1038/s41557-025-01930-9
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41557-025-01930-9
