丙酸咪唑的肠道微生物产生驱动帕金森病

分享一篇发表在Nature Communications上的文章，文章题目是“Gut microbial production of imidazole propionate drives Parkinson’s pathologies”，通讯作者是来自韩国成均馆大学医学院的Yunjong Lee副教授和浦项科技大学生命科学系的Ara Koh助理教授。Lee副教授的主要研究方向是神经退行性疾病，Koh助理教授的主要研究方向是微生物组学。

帕金森病（Parkinson’s disease PD）是第二常见的神经退行性疾病，主要特征是中脑多巴胺能神经元的选择性丧失和α-突触核蛋白（α-Syn）的异常聚集。近年来，肠道微生物组被认为是影响PD发生的关键环境因素之一。肠道菌群通过产生代谢物（如短链脂肪酸SCFAs）影响中枢神经系统，但其具体机制尚不明确。本文作者聚焦于一种口腔常见菌——变形链球菌（Streptococcus mutans），及其产生的尿嘧啶还原酶（UrdA），该酶可将组氨酸代谢产物尿嘧啶转化为咪唑丙酸盐（Imidazole Propionate, ImP）。

作者首先分析了公开的数据集，结果显示变形链球菌在PD患者的肠道中显著富集，并且其中的UrdA基因拷贝水平显著升高。接下来作者在无菌小鼠肠道中定植了变形链球菌，结果定植的小鼠相比对照组表现出了更多PD相关的症状，包括多巴胺能神经元的选择性丧失、星形胶质细胞增生、小胶质细胞增生和运动缺陷。随后作者通过检测小鼠血液中丙酸咪唑水平，以及在肠道中定植转入UrdA的大肠杆菌实验证实了PD症状的产生来自于变形链球菌UrdA产生的丙酸咪唑。

接下来作者希望找出丙酸咪唑导致PD症状的分子机制。已有的工作证实肝脏中的丙酸咪唑会激活p38γ-mTORC1 通路来改变胰岛素信号传导，而mTORC1 通路的激活会导致α-Syn的聚集和PD的产生。作者使用丙酸咪唑处理原代神经元细胞，并检测到了mTORC1标志物S6K1的磷酸化，且该过程可以被雷帕霉素阻断。免疫荧光结果也发现了α-Syn的聚集，证明了丙酸咪唑可以通过激活mTORC1通路，导致α-Syn的聚集和PD的产生。最后作者检测了PD患者血浆中的丙酸咪唑浓度，发现显著高于健康人群的浓度，表明微生物丙酸咪唑与人类 PD 发展之间存在潜在关联。