双环[3.2.1]辛烷是天然产物和药物化学中的优势骨架。

2025年10月17日，香港科技大学在孙建伟国际知名期刊Journal of the American Chemical Society发表题为《Catalytic Enantioselective Perezone-Type [5+2] Cycloaddition》的研究论文， Liangliang Yang为论文第一作者，孙建伟为论文通讯作者。

在本文中，作者报道了首例Perezano型[5+2]环加成反应的催化对映选择性实现，该反应以易得的醌缩酮和烯烃为原料，便捷地构建了多种双环[3.2.1]辛烷及其他复杂碳环结构。

通过新型手性方酰胺催化剂的作用，实现了具有优异对映选择性和非对映选择性的分子间碳-碳键形成。

所获得的高对映体富集、高官能团化产物可进一步转化为多种传统方法难以制备的复杂碳环化合物。

机理研究与密度泛函理论（DFT）计算表明：底物溶剂化是反应的决速步骤，而碳-碳键形成过程快速且分步进行；

手性氢键给体催化剂对路易斯酸TESOTf的活化不仅关乎底物活化与溶剂化，更通过催化剂键合的手性抗衡离子实现对映控制。

图1 机理研究。(A) (a) 底物1b在不同用量3i存在下的反应结果；(b) 有无3i存在时1a与1b的反应进程比较。(B) 标准条件下1a与2a反应的动力学曲线。(C) Hammett分析：(a) 平行反应中2a-2d的相对速率与σ⁺值关系；(b) 一锅竞争反应中2a-2d的σ⁺值影响；(c) 2a-2d的σ+值对对映选择性(log(er))的影响。(D) 通过竞争实验测定的"动力学同位素效应"。

图2 proposed反应机理与DFT理论研究。

综上，作者开发了首例高效催化的对映选择性Perezone型[5+2]环加成反应，该反应虽具有悠久历史与广泛应用，却长期缺乏有效的对映选择性方案。

通过联合使用新型手性氢键供体催化剂与路易斯酸添加剂，本方案不仅实现了卓越的成键效率，还在以易得醌缩酮与烯烃便捷构建复杂高官能团化双环[3.2.1]辛烷的过程中展现出高超的对映与非对映选择性。

该方案还具有条件温和、官能团耐受性良好等优势。

通过不同淬灭方式与后续衍生化反应，还能高选择性地构建多种其他有价值骨架。

对照实验与动力学（同位素）研究为反应机理提供了重要线索：手性方酰胺催化剂对路易斯酸TESOTf的活化不仅关乎底物活化与溶剂化，更通过结构精准的催化剂键合手性抗衡阴离子实现对映选择性C-C键形成；

催化体系与溶剂的恰当选择对有效抑制背景反应同样关键。

值得注意的是，底物溶剂化可能是反应的决速步骤，而C-C键形成则快速且分步进行。

DFT研究进一步佐证了所提出机理，并通过π-π堆积与氢键等多重弱相互作用阐释了内型选择性与对映选择性的起源。

Catalytic Enantioselective Perezone-Type [5+2] Cycloaddition. J. Am. Chem. Soc., 2025. https://doi.org/10.1021/jacs.5c14484.