PROTAC：下一代靶向治疗的变革性平台

PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera，蛋白水解靶向嵌合体）是近年来药物研发领域最受关注的技术之一。与传统小分子抑制剂"占据并阻断"靶蛋白活性的策略不同，PROTAC通过招募细胞内的泛素-蛋白酶体系统（UPS），将靶蛋白直接降解消除——效果更彻底，且可攻克传统药物无法靶向的"不可成药"蛋白（Undruggable Proteins）。

PROTAC的三元结构

一个典型的PROTAC分子由三部分组成：

[靶蛋白配体（POI Ligand）] — [连接子（Linker）] — [E3连接酶配体（E3 Ligase Ligand）]

靶蛋白配体：与目标蛋白（POI，Protein of Interest）结合，可以是弱结合甚至仅需亚微摩尔活性，比传统抑制剂要求低得多。

E3连接酶配体：招募特定的E3泛素连接酶（常用CRBN、VHL、IAP、MDM2等），将泛素分子转移到靶蛋白上。

连接子（Linker）：连接两端配体，决定PROTAC的三元复合物构象。Linker的长度、刚柔度、极性对活性至关重要。

PROTAC合成的核心挑战

1. Linker设计复杂

Linker通常为PEG链、烷基链或PEG-烷基混合链，需要：

• 精确控制碳链/PEG单元数（影响三元复合物构象稳定性）

• 两端引入不同的活性官能团（氨基、羧基、叠氮、炔基等）

• 保证高纯度（≥95%），避免偶联反应副产物

2. 三元偶联步骤多

典型PROTAC合成需要8~15步反应，总收率控制困难，需要：

• 每步中控优化（收率≥70%）

• 关键中间体分离纯化

• 最终产品手性/构型验证（如含手性中心）

3. 结构多样性要求高

在先导物优化阶段，研究人员需要同时合成数十个Linker变体进行SAR（构效关系）研究，对合成通量要求极高。

主要E3配体及对应底物

纳孚生物PROTAC定制合成能力

中间体与Linker合成

• PEG-Linker（PEG2PEG12）、alkyl-Linker（C3C10）及混合型Linker

• 双端官能团化（NH₂-Linker-COOH / N₃-Linker-alkyne等）

E3配体衍生物合成

• CRBN配体（泊马度胺/来那度胺衍生物）

• VHL配体（VH032类似物）

全合成PROTAC分子

• 从配体到最终PROTAC的一站式合成

• 毫克到百毫克级，快速交付SAR研究库

质控标准：HPLC ≥ 95%（可达≥99%）+ ¹H NMR + LC-MS全套报告

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