摘要： 2026年美国癌症研究协会（AACR）年会持续呈现ADC领域的重大进展。本文整理本届会议ADC相关技术亮点，聚焦新一代payload设计、新靶点探索、双特异性ADC三大方向，为国内科研人员及产业团队提供参考。
一、本届AACR ADC议题背景
2026年AACR会议中，ADC相关报告数量再创历史新高，体现出以下三大趋势：
从HER2等"拥挤靶点"转向新兴靶点（Nectin-4、CEACAM5、CLDN18.2等）
Payload从MMAE/DM1等微管抑制剂向DNA损伤剂（TOPO I抑制剂、RNA聚合酶抑制剂）演进
双特异性ADC（bispecific ADC）突破单靶点局限，旁观者效应更优
二、Payload技术新进展
2.1 TOPO I抑制剂持续领跑
以DXd（Dxd）为代表的拓扑异构酶I抑制剂在HER2低表达乳腺癌（DESTINY-Breast06）中展现出突破性疗效，带动同类Payload研发热潮。
关键特征：
旁观者效应（Bystander Effect）显著： 释放的疏水性游离Payload可穿膜杀伤周围阴性细胞
对HR+/HER2-低表达肿瘤疗效明确
国内多家CDMO/CRO机构已建立DXd类似物的定制合成能力
2.2 RNA聚合酶抑制剂（新型Payload）
α-鹅膏毒素（Amanitin）类RNA聚合酶II抑制剂作为新型Payload受到关注：
对分裂期和非分裂期细胞均有效（突破微管靶向Payload的限制）
作用机制独特，与已上市ADC无交叉耐药
核心挑战：Amanitin类化合物合成步骤多（>20步），定制合成难度高
2.3 免疫激活型Payload（iADC）
将TLR激动剂等免疫佐剂与靶向抗体偶联，在递送细胞毒素的同时激活局部免疫应答，实现"化疗+免疫"双重效果。这一策略目前处于早期临床阶段，是2026年最受关注的新方向之一。
三、新靶点探索
| 靶点 | 肿瘤类型 | 代表ADC | 开发阶段 |
|---|---|---|---|
| CLDN18.2 | 胃癌、胰腺癌 | 多个国内外项目 | II/III期 |
| Nectin-4 | 尿路上皮癌 | Enfortumab vedotin | 已上市，适应症扩展中 |
| CEACAM5 | 结直肠癌、肺腺癌 | tusamitamab ravtansine | II/III期 |
| FRα | 卵巢癌 | Mirvetuximab soravtansine | 已上市 |
| PTK7 | 三阴性乳腺癌、宫颈癌 | cofetuzumab pelidotin | II期 |
国内机会： CLDN18.2靶点ADC在国内胃癌患者中阳性率约30~40%，多家国内企业已快速跟进，配套的靶点验证生物素化检测试剂需求旺盛。
四、双特异性ADC（bsADC）
传统单特异性ADC面临靶点低表达和内吞效率不足的问题。双特异性ADC通过双靶点结合提高内吞效率：
靶点A（肿瘤表面高表达） + 内化受体B（促进内吞）： 提高Payload释放效率
典型策略：HER2 × HER3，EGFR × MET
合成挑战： 双特异性抗体的Linker位点控制更复杂，需要定点偶联技术（如工程化半胱氨酸、转肽酶介导等）。
五、对定制合成行业的启示
ADC研发热潮对化合物定制合成提出新需求：
| 需求方向 | 具体需求 |
|---|---|
| Payload合成 | TOPO I抑制剂类似物、Amanitin类似物的mg~g级合成 |
| Linker合成 | Val-Cit二肽、葡萄糖醛酸酯型可裂解linker |
| 探针分子 | 生物素化Payload用于体外靶点研究 |
| 标准品 | 高纯度Payload-Linker偶联物，用于定量分析 |
