抗体偶联药物（ADC）被誉为肿瘤治疗的"魔法子弹"，其设计核心在于通过连接子（Linker）将高细胞毒性载荷（Payload）精确连接到单克隆抗体上。连接子化学不仅决定ADC在血液循环中的稳定性，更直接影响药物在肿瘤部位的释放效率，是ADC成功与否的关键环节。本文将梳理ADC连接子的化学设计原理，并探讨定制合成如何助力新一代ADC开发。

一、ADC连接子的核心设计要求

一个理想的ADC连接子需同时满足以下要求：

二、主流连接子类型

1. 化学裂解型连接子

酸敏型（Hydrazone）

• 原理：利用肿瘤微环境（pH 5.0-5.5）和溶酶体（pH 4.5-5.0）的酸性环境触发水解

• 代表药物：Mylotarg（Gemtuzumab ozogamicin，已撤市后退回）

• 局限性：血浆pH（~7.4）下仍存在缓慢水解，稳定性不足

二硫键型（Disulfide）

• 原理：利用肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽（GSH）还原断裂

• 代表应用：截短型美登素（DM1）的连接

• 优势：在空间位阻修饰后可实现良好的血浆稳定性和细胞内释放的选择性

2. 酶裂解型连接子（当前主流）

组织蛋白酶B（Cathepsin B）敏感型

• 序列：Val-Cit（缬氨酸-瓜氨酸）和 Val-Ala（缬氨酸-丙氨酸）

• 原理：在溶酶体中经组织蛋白酶B特异性识别并切割

• 优势：血浆中稳定，仅在溶酶体内释放

• 代表ADC：Enhertu（DS-8201）、Adcetris、Polivy等

葡萄糖醛酸酶敏感型

• 原理：利用溶酶体β-葡萄糖醛酸酶水解

• 优势：高亲水性，降低疏水载荷的聚集风险

CELA新型连接子

• 2026年EHA学术会议报告的多项临床前数据展示了新型CELA连接子（基于Cysteine Engineered Lock-Away Linker）在体内模型中展现出色稳定性与高效释放特性

3. 不可裂解型连接子

• 典型代表：SMCC-DM1（如Kadcyla/T-DM1）

• 释放机制：整个ADC被内化后，抗体部分被蛋白酶降解，释放载荷-连接子-氨基酸加合物（"bystander effect"有限）

• 优势：极高血浆稳定性

• 劣势：旁观者杀伤效应有限

三、连接子化学中的关键合成挑战

1. 多步合成的收率与纯度

ADC连接子通常需要5-10步合成，每步损失在最终产物中累加。一个连接子分子的典型合成路径：

MMAE模型: 
Fmoc-N-Me-Val-OH (起始物料) 
  → (缩合循环) 
  → MMAE-连接子中间体 
  → 脱保护 → 马来酰亚胺化 
  → 最终连接子-载荷产物

在每一步中，需要精确控制的参数包括：

• 脱保护完全性（避免单步脱保护不完全的累积错误）

• 手性纯度保留（尤其是含有多个手性中心的载荷）

• 反应选择性问题（如避免马来酰亚胺与胺基的副反应）

2. 杂质控制

ADC关键杂质的严格控制在药物开发中至关重要：

3. 规模放大

从mg级实验室合成到g级/百克级中试放大，ADC连接子的合成面临独特挑战：

• 高活性毒性载荷的安全防护

• 马来酰亚胺中间体的稳定性问题

• 含PEG链化合物的纯化（柱层析vs结晶）

四、纳孚生物的ADC中间体服务

针对ADC研发场景，纳孚生物提供以下定制合成服务：

连接子中间体

载荷（Payload）中间体

• MMAE/MMAF中间体及衍生物

• 依沙替康（DXd）类似物

• SN-38葡糖醛酸化衍生物

• 艾日布林（Eribulin）衍生物中间体

特色服务

• DAR控制：提供不同DAR值的ADC中间体，支持构效关系优化

• 亲水性优化：PEG链/SO₃H修饰的连接子设计合成

• 杂质对照品：关键杂质及降解产物的定向合成和鉴定

五、未来趋势

• 双载荷ADC：不同机制Payloads实现协同杀伤——化学合成复杂度大幅提升

• 位点特异性偶联：工程化半胱氨酸、非天然氨基酸插入——对反应选择性提出更高要求

• PDC/ISAC等新型偶联药物：连接子化学原理复用，设计空间进一步扩大

对于从事ADC研究的课题组来说，高效的中间体供应和灵活的定制合成能力是加速项目推进的关键。

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