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【Chem. Sci.】Darobatin生物合成途径工程改良广谱抗生素抗革兰氏阴性菌

新型抗生素的开发对于对抗由耐多药细菌引起的感染死亡率上升至关重要。在这方面,世卫组织优先事项清单中列出的革兰氏阴性病原体尤其成问题。Darobatin是一种核糖体产生和翻译后修饰的双环七肽抗生素,通过靶向外膜蛋白BamA选择性杀死革兰氏阴性菌。

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图片来源:Chem. Sci.

 


on style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; color: rgb(51, 51, 51); font-family: -apple-system, BlinkMacSystemFont, "Helvetica Neue", "PingFang SC", "Hiragino Sans GB", "Microsoft YaHei UI", "Microsoft YaHei", Arial, sans-serif; font-size: 17px; letter-spacing: 0.544px; text-align: justify; white-space: normal; background-color: rgb(255, 255, 255); text-indent: 2em; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">在实验室培养条件下, Darobatin A天然产生菌Photorhabdus khanii HGB1456的产量非常有限。近期,德国Helmholtz Institute for Pharmaceutical ResearchSaarlandRolf Muller组报道了一种在大肠杆菌中设计和异源表达达罗巴汀生物合成基因簇的工程化策略,Darobatin A平均产量可达到13.4 mg L-1


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图片来源:Chem. Sci.

 

darA基因编码具有改变核心序列的Darobatin前体肽,通过理性设计获得darA的突变体,产生了13种新的“非天然”Darobatin衍生物和4种先前假设的天然Darobatin

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图片来源:Chem. Sci.

 

抑菌实验表明,其中一种非天然化合物Darobatin 9Darobatin A更有效,并显示出显著的活性,尤其是对铜绿假单胞菌(0.125 mg mL-1)和鲍曼不动杆菌(1-2 mg mL-1)的活性。重要的是,它还显示出对耐多药临床分离的大肠杆菌(1-2mg mL-1)和肺炎克雷伯菌1-4mg mL-1)有一定的活性。

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图片来源:Chem. Sci.

 


综上所述,该研究报道了一种多功能的异源表达Darobatin的平台,该平台能够高产量生产前所未有的活性Darobatin衍生物。

 

参考文献:Improved broad-spectrum antibiotics against Gram-negative pathogensvia darobactin biosynthetic pathway engineering

Chem. Sci.

DOI: 10.1039/d1sc02725e

原文作者:Sebastian Groß,‡ Fabian Panter,‡ Domen Pogorevc,‡ Carsten E.Seyfert,‡ Selina Deckarm, Chantal D. Bader, Jennifer Herrmannabc and Rolf Muller*



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