过渡金属催化的C-H 键活化策略，尤其是经由导向基团诱导的区域选择性的C-H 键直接官能团化，因具有较高的原子步骤经济性已成为构建重要有机骨架结构分子的合成手段之一。其中，异喹啉骨架结构是许多天然产物或者药物分子的重要组成，表现出较好的生物活性。近几年，很多课题组利用苄胺衍生物，如亚胺、肟、肼等作为导向基实现C-H 键的官能团化能构建多样性的异喹啉衍生物。毫无疑问，利用来源易得的苄胺直接作为模板底物来实现C-H键活化合成异喹啉将是一种简便快速的合成途径。然而无保护的胺基具有较弱的配位能力且容易氧化，因此开展苄胺的直接官能团化反应将具有挑战性。
海南医学院的陈训博士长期从事过渡金属催化的C-H 键活化构建多样性的杂环化合物。近期由该课题组利用α‑Cl芳酮作为 sp3特征的氧化炔烃替代物，开发出一种有效的无保护氨基协助C-H 键的[4+2]环化反应简便、高效地构建异喹啉衍生物。
首先作者对反应条件进行了优化，包括对添加剂、溶剂和温度等进行了筛选，找到最优的反应条件。作者进一步对该反应进行了底物扩展，发现各种吸电子或者给电子取得的苄胺或α‑Cl芳酮都能够较好地反应，得到中等至优秀的反应产率，具有较广泛的功能基兼容性。
随后，作者进一步对反应机理进行了研究，包括中间体的分离，给/吸电子取代苄胺的竞争实验和同位素竞争实验(KIE），并提出了可能的反应机理。
综上，陈训博士课题小组成功地开发出一种有效的铑(III)-催化苄胺与α‑Cl酮的[4+2]环化反应简便、高效地构建异喹啉衍生物。在该体系中，底物来源易得，可商业购买获得，且使用环保的空气替代金属作为氧化剂，反应具有较好的底物兼容性，能够为后续构建具有异喹啉骨架结构的复杂药物分子提供了合成基础。
论文信息：
Synthesis of Isoquinolines via Rh(III)-Catalyzed C-H Annulation of Primary Benzylamines with α -Cl Ketones
Ruirui Zhai, Dan Xu, Lili Bai, Shuojin Wang, Dulin Kong and Xun Chen
Asian Journal of Organic Chemistry
DOI: 10.1002/ajoc.202100662
