因为具有氟取代的手性季碳骨架普遍存在于药物和具有生物活性的化合物中，所以制备此类结构的分子激发了化学科学家们浓厚的兴趣。然而，合成此类化合物需要解除空间位阻和电子效应带来的困扰。因此，发展一种直接、高效和具有优秀选择性的合成手性氟化季碳分子的方法迫在眉睫。
近日，法国艾克斯-马赛大学Cyril Bressy课题组和Adrien Quintard课题组共同合作并提出先将α-二取代醛在DL-脯氨酸催化作用下进行氟化反应，再用铜-催化剂对中间体进行非对映选择性脱羧羟醛反应。紧接着，此产物被还原成具有优秀非对映选择性的反式氟取代季碳1, 3-二醇。最后，此二醇在异硫脲双有机催化剂作用下通过动力学拆分可得到具有不错对映选择性的目标产物（图1）。
图1 提出的多种催化合成方法 基于此提议，作者首先开展了氟化-羟醛反应的研究，通过反应条件的筛选发现，路易斯酸催化剂（比如醋酸铜）的使用可以提高反应效率。随后，他们对带有不同电子效应和不同位置取代基的α-二取代醛和α-酮-酸进行了考察（图2），结果表明可以得到一系列具有高非对映选择性（dr>50:1）和不错产率的氟化季碳醇类化合物（16个例子）。值得注意的是，不管是芳香族还是脂肪族的α-酮-酸，都可以经过脱羧羟醛反应得到具有优秀结果的目标产物（产物3I-3P）。 图2 氟化-羟醛反应的部分底物拓展（括号中的dr值为分离后的数据） 紧接着，作者提出了可能的反应机理（图3），首先脯氨酸与醛结合形成胺，然后NFSI中缺电子的氟可以进行亲核加成形成烯胺，再通过水解得到中间体氟化醛。紧接着，醛和α-酮-酸在铜催化剂的作用下进行脱羧羟醛反应。在此过程中，一方面醛和氟原子之间偶极-偶极相互作用影响了构象的形成，另一方面亲核试剂和苯环之间的空间排斥效应也利于非对映异构体的产生。 图3 氟化-羟醛反应的可能机理 随后，作者将五个氟化-羟醛产物还原成反式1, 3-二醇，并对其进行动力学拆分（图4）。他们选用Hyper-BTM作为有机手性催化剂，二异丙基乙基胺作为碱合成了相应的具有优秀对映选择性和不错产率的氟化1, 3-二醇，二酯和单酯。 图4 动力学拆分反应的底物拓展 综上所述，作者发展了一种结合脯氨酸进行氟化反应和用铜催化羟醛反应，再用动力学拆分得到具有高对映选择性的氟化季碳1, 3-二醇的直接，高效的合成方法。与此同时，对氟化-羟醛反应提出了可能的反应机理。因此，应用多种催化剂来合成具有生物活性的分子是很有意义的。与此之外，这类方法还为其他类型的多催化转化的发展奠定了基础。 论文信息 Multi-catalytic Enantioselective Synthesis of 1,3-Diols Containing a Tetrasubstituted Fluorinated Stereocenter Na Shao, Dr. Valérie Monnier, Prof. Laurence Charles, Prof. Jean Rodriguez, Prof. Cyril Bressy, Dr. Adrien Quintard European Journal of Organic Chemistry DOI: 10.1002/ejoc.202200031
