能够与半胱氨酸、赖氨酸和酪氨酸等亲核氨基酸形成共价键的亲电子小分子在化学生物学中起着举足轻重的作用。此类亲电子试剂已成功用于合成抗体-药物偶联物的生物偶联，用作基于化学蛋白质组学活性的蛋白质谱分析 (ABPP) 的探针，以及用作靶向共价抑制剂 (TCI) 设计中的共价“弹头”。高反应性和残基选择性亲电子试剂可用于生物偶联和蛋白质组学应用，而低反应性和高稳定性亲电子试剂适用于 TCI。

尽管与可逆抑制剂相比，共价抑制剂具有增强和持续的药理效力和蛋白质异构体选择性等治疗益处，但由于脱靶反应而导致的潜在毒性是一个关键问题。在设计靶向共价抑制剂时，一些最常用的亲电子试剂是丙烯酰胺和氯乙酰胺，它们可以与半胱氨酸反应（图 S1）。据报道，氟氯乙酰胺、α-取代的氯乙酰胺以及二卤代和三卤代乙酰胺弹头是反应性较低的替代品（图 1A）。尽管这些“弹头”显示出更高的选择性，但通常是以降低效力为代价的。亲电试剂反应性的可调性有助于找到选择性和效力之间的最佳平衡。在此，我们将 α-氨基磺酸乙酰胺报告为高度稳定的弹头，具有可调反应性和与氯乙酰胺相似的几何形状（图 1A）。

图片来源：JACS

最近，以色列魏兹曼科学院 Rambabu N. Reddi等在JACS中发表题为“Sulfamate Acetamides as Self-Immolative Electrophiles for Covalent Ligand-Directed Release Chemistry”的文章，将 α-氨基磺酸乙酰胺作为高度稳定的“弹头”，具有可调反应性和与氯乙酰胺相似的几何形状（图 1A）。文章报道了基于氨基磺酸盐的亲电子试剂，它们保持类似氯乙酰胺的几何形状并具有可调的反应性。在 BTK 抑制剂 ibrutinib 的参与下，氨基磺酸盐类似物在蛋白质标记、体外和细胞激酶活性测定中表现出低反应性和相当的效力，并且在 CLL 小鼠模型中有效。在第二个例子中，研究者们将氯乙酰胺 Pin1 抑制剂转化为有效且具有选择性的氨基磺酸乙酰胺，并提高了缓冲稳定性。最后，研究表明氨基磺酸酯乙酰胺可用于共价配体定向释放 (CoLDR) 化学，既可用于生成“开启”探针，也可用于蛋白质的无痕配体定向位点特异性标记。

标题：Sulfamate Acetamides as Self-Immolative Electrophiles for Covalent Ligand-Directed Release Chemistry

作者：Rambabu N. Reddi,* Adi Rogel, Ronen Gabizon, Dattatraya Gautam Rawale, Battu Harish, Shir Marom, Barr Tivon, Yamit Shorer Arbel, Neta Gurwicz, Roni Oren, Keren David, Jingjing Liu, Shirly Duberstein, Maxim Itkin, Sergey Malitsky, Haim Barr, Ben-Zion Katz, Yair Herishanu, Idit Shachar, Ziv Shulman, and Nir London*

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.2c08853